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利伐沙班調(diào)研報(bào)告精選
一、利伐沙班的作用機(jī)制：
Xa因子為內(nèi)源性和外源性凝血途徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是共同凝血途徑的第一步。每分子 Xa因子活化能產(chǎn)生大約1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比滅活凝血酶具有更強(qiáng)的抑制纖維蛋白形成的作用。Xa因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已經(jīng)生成的凝血酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小，與凝血酶相比，Xa因子作用比較單一，僅有促進(jìn)凝血酶和炎癥反應(yīng)的作用，特異性、直接抑制游離和結(jié)合性的Xa因子，阻斷凝血酶生成而抑制血栓形成。
二、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：
口服吸收迅速，2-4小時(shí)達(dá)血漿峰濃度（Cmax）；血漿濃度-時(shí)間曲線呈劑量依賴性；口服10mg絕對(duì)生物利用度為80%-100%。15mg和20mg均應(yīng)與餐同服，幾乎完全吸收。血漿蛋白結(jié)合率較高，約92%-95%。主要通過細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。1／3有活性的原型藥物經(jīng)腎臟清除，2／3被代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，通過糞便和尿液排泄；平均終末消除半衰期為7-11小時(shí)。在髖關(guān)節(jié)置換患者的研究顯示，利伐沙班20mg po qd與10mg po bid血漿峰濃度和谷濃度90%的區(qū)間范圍重疊，且利伐沙班可24小時(shí)有效抑制凝血酶生成。
三、臨床適應(yīng)癥：
1、用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成
2、非瓣膜性房顫卒中
四、禁忌癥：
1、對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏
2、有活動(dòng)性出血
3、伴有凝血功能異常和有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝損害，包括肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)B和C級(jí)肝硬化
4、孕婦及哺乳期
5、Ccr＜15ml／min
6、血小板＜20×109／L
五、利伐沙班抗凝活性檢測(cè)：
利伐沙班抗凝作用可預(yù)測(cè)好、治療窗寬、多次給藥后無蓄積，與食物和藥物相互作用少，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，臨床常用指標(biāo)PT、APTT、INR等不能反應(yīng)反應(yīng)利伐沙班的抗凝作用，但PT明顯延長(zhǎng)，可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管服用利伐沙班無需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，但在特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差，可測(cè)定抗Xa因子活性或敏感性試劑測(cè)定PT評(píng)估利伐沙班的抗凝作用和出血風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)定時(shí)應(yīng)注明采血時(shí)間，服藥2-4小時(shí)為峰濃度，下次服藥前為谷濃度。
六、利伐沙班的在特殊情況的使用：
﹙一﹚圍手術(shù)期
1、術(shù)前：長(zhǎng)期使用利伐沙班的患者，如行擇期手術(shù)，建議停用利伐沙班24h后手術(shù)，如需急診手術(shù)，應(yīng)停用利伐沙班至少12h（最好24h），如不能等待停藥12h后進(jìn)行，可檢測(cè)抗Xa活性，病權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和急診手術(shù)必要性；低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，如體表膿腫切開或簡(jiǎn)單拔牙（不超過3顆），無需停藥。應(yīng)盡量避免在服藥2-4h間進(jìn)行有創(chuàng)操作。
2、術(shù)后：手術(shù)（擇期或急診手術(shù)）或有創(chuàng)操作后，如果病情穩(wěn)定，且止血充分，可在術(shù)后8-12h給藥，無需使用其他抗凝藥物橋接
3、軸索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）：脊柱或硬膜外麻醉時(shí)，抗凝可增加硬膜外或硬膜下血腫風(fēng)險(xiǎn)�；颊邞�(yīng)至少停藥24小時(shí)，否則不推薦進(jìn)行軸索麻醉，應(yīng)改為全麻。接受有創(chuàng)脊柱穿刺（如腰穿）的患者，利伐沙班給藥需延遲24h
4、硬膜外留置導(dǎo)管：術(shù)后使用硬膜外留置導(dǎo)管的患者，如抗凝治療有發(fā)生硬膜外或硬膜下血腫的風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用利伐沙班。
﹙二﹚特殊患者
1、高齡：高齡（年齡≥75歲）既是血栓栓塞也是出血的重要危險(xiǎn)因素。利伐沙在老年人中半衰期為11-13h，較年輕人（5-9h）延長(zhǎng)。①腎功能正�；駽cr≥50ml／min老年患者，推薦20mg po qd；②Ccr：30-49ml／min老年患者，建議15mg po qd，并定期監(jiān)測(cè)腎功能，③建議年齡≥75歲且體重≤50kg的患者，建議15mg po qd
2、高出血風(fēng)險(xiǎn)患者：對(duì)于HAS-BLED評(píng)分≥3的患者，建議劑量為15mg po qd
3、腎功能不全：所用非瓣膜性房顫患者應(yīng)定期評(píng)估腎功能Ccr或腎小球?yàn)V過率①輕度腎功能能不全Ccr：50-80ml／min，建議20mg po qd，并每年復(fù)查腎功能②中度腎功能不全Ccr：30-49ml／min，建議15mg po qd，并每半年復(fù)查一次腎功能③重度腎功能不全Ccr：15-29ml／min，慎用利伐沙班，如需使用，建議15mg po qd，并每3個(gè)月復(fù)查腎功能④Ccr＜15ml／min，不建議使用利伐沙班，對(duì)已使用患者，如果腎功能惡化至Ccr＜15ml／min，應(yīng)停藥。
4、肝功能異常：輕度肝功能損害者無需調(diào)整劑量，禁用于凝血功能障礙、出血風(fēng)險(xiǎn)高的肝病患者，包括肝硬化患者
5、非瓣膜性房顫合并急性冠脈綜合癥（ACS）和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者：
（一）服用利伐沙班的非瓣膜性房顫患者，發(fā)生ACS時(shí)，應(yīng)暫停服用利伐沙班，并給予雙重抗血小板治療，但對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)比較高的患者應(yīng)先僅給予阿司匹林，在利伐沙班停藥24h后再考慮DAPT治療，①STEMI:不推薦溶栓治療，強(qiáng)烈建議直接PCI術(shù)，但若只能溶栓治療，建議利伐沙班停藥24h后再給予其他抗凝藥：如普通肝素、低分子肝素等②NSTEMI：建議利伐沙班停藥24h后再行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)和介入治療
（二）PCI：術(shù)中可同時(shí)使用抗凝治療，推薦比伐盧定。但術(shù)后立即停藥。
七、利伐沙班不良反應(yīng)處理原則：
�。ㄒ唬┢渲饕涣挤磻�(yīng)為出血，其他常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。輕微出血包括：鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)量增多等；嚴(yán)重出血表現(xiàn)為消化道出血、肉眼血尿；危及生命的出血如顱內(nèi)出血等。嚴(yán)重出血的發(fā)生率＜1%，根據(jù)出血嚴(yán)重程度和部位個(gè)體化處理：
1、發(fā)生輕度或局部出血時(shí)：首先應(yīng)延遲或暫停給藥，行局部壓迫止血。
2、嚴(yán)重出血時(shí)停用利伐沙班，予以活性炭或洗胃，減少藥物吸收。進(jìn)行局部壓迫，根據(jù)情況是否需要采取手術(shù)，給以補(bǔ)液、輸血、血流動(dòng)力學(xué)支持治療等措施，必要時(shí)給予止血治療，如凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）、新鮮冰凍血漿（FFP）、重組凝血因子VⅡa。
3、危及生命的出血：停用利伐沙班，如可能手術(shù)止血，同時(shí)給予補(bǔ)液、輸血、血流動(dòng)力學(xué)支持等治療，并積極給予PCC、FFP等止血治療
�。ǘ┧幬镞^量處理：由于吸收程度有限，服用利伐沙班50mg會(huì)出現(xiàn)上限效應(yīng)，血漿藥物水平不會(huì)隨劑量增大而進(jìn)一步升高。如果劑量過大，應(yīng)首先評(píng)估患者是否出血。無出血的患者，服藥后短時(shí)間內(nèi)可以使用活性炭或洗胃，減少藥物吸收，監(jiān)測(cè)相關(guān)的凝血指標(biāo)，如發(fā)生出血，參考出血處理。
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