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口腔助理醫(yī)師考試《藥理學(xué)》第三章考點匯總
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第三章 局部麻醉d 藥
局部麻醉d 藥(又稱局麻藥，local anesthetics)是一類能可逆地阻滯神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下，使有關(guān)神經(jīng)支配的部位出現(xiàn)暫時性感覺喪失的藥物。自1884年Koller首次將作為表面麻醉劑應(yīng)用于眼科手術(shù)，Einhorn于1905年合成酯類局麻藥普魯卡因，隨后1943年Lofren合成酰胺類局麻藥利多卡因，至今已有半個世紀(jì)的歷史。隨著對局麻藥的研發(fā)深入，目前臨床上常用的局麻藥已有十余種，如利多卡因、布比卡因及羅哌卡因等，根據(jù)它們不同的藥物特性，局部麻醉及鎮(zhèn)痛療效也大為提高。特別是近年來應(yīng)用低濃度長效局麻藥進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，達(dá)到感覺和運動神經(jīng)阻滯分離，為術(shù)后病人在無痛條件下能早期活動，促進(jìn)機(jī)體康復(fù)和縮短出院時間，開展快通道外科手術(shù)提供了有利條件。
第一節(jié) 概 述
一、局麻藥的分類
局麻藥分子由芳香基-中間鏈-胺基三部分組成。親脂基結(jié)構(gòu)(芳香基)在酯類局麻藥為苯甲胺，在酰胺類則是苯胺，它是局麻藥分子親脂疏水性的主要結(jié)構(gòu)。親水基結(jié)構(gòu)(胺基)除了含有可溶性氮外，還有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多數(shù)局麻藥系弱堿性叔胺(R3N)，少數(shù)是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。胺基團(tuán)決定局麻藥的親水疏脂性，主要影響藥物分子的解離度。中間鏈為羰基，可分為酯鍵和酰胺鍵，依其不同局麻藥可分為兩大類，即前者為酯類局麻藥，如普魯卡因、氯普魯卡因、丁卡因、等。后者為酰胺類局麻藥，如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、羅哌卡因等。中間鏈的構(gòu)成決定了局麻藥的代謝途徑并影響作用強(qiáng)度。中間鏈為4～5個原子結(jié)構(gòu)，原子的多少將決定藥物分子與膜受體反應(yīng)的特性。一般中間鏈長為0.6～0.9mm，鏈長者將增加局麻藥的效能，但超過一定的長度又將降低其效能。
另外，依據(jù)臨床上局麻藥作用時效的長短也可將其分為三類：短效局麻藥主要有普魯卡因和氯普魯卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因?qū)儆谥行Ь致樗帯２急瓤ㄒ�、左旋布比卡因、丁卡因、羅哌卡因和依替卡因則屬于長效局麻藥。
二、局麻藥的麻醉效能
局麻藥的分子結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)和藥理性質(zhì)。相同系列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，只會引起不同生物學(xué)特性的量變，如麻醉效能、時效和代謝的速率;但不同系列藥物則具有不同的藥理性質(zhì)，如代謝方式和途徑。例如丁卡因僅是在普魯卡因的芳香環(huán)上加了丁基，但它不僅顯著增加其脂溶性，而且與蛋白質(zhì)的結(jié)合力也增加近10倍，使得局麻藥的時效和毒性都有明顯增長。若將甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代變?yōu)椴急瓤ㄒ�，則后者的脂溶性與蛋白結(jié)合率都會比前者增加，麻醉時效也有所延長。依替卡因與利多卡因的結(jié)構(gòu)也有相似的情況，即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基，并在中間鏈的碳位加上乙基，使其脂溶性增加50倍，麻醉效能與時效也隨之增加。
脂溶性的大小與局麻作用的強(qiáng)度相關(guān)，在酰胺類中，甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低，其麻醉作用強(qiáng)度也最弱，依替卡因則與此相反。蛋白結(jié)合率可以影響藥物作用的時效。如蛋白結(jié)合率低的普魯卡因，臂叢神經(jīng)阻滯時間約30～60分鐘，依替卡因則顯著延長。
將酯類與酰胺類局麻藥進(jìn)行比較，總的來說后者起效快、彌散廣、阻滯明顯、時效長，臨床應(yīng)用較前者廣泛。并且酯類局麻藥的代謝是在血漿內(nèi)水解或被膽堿酯酶所分解，酰胺類則在肝內(nèi)被酰胺酶所分解。一般認(rèn)為，酯類局麻藥所含的對氨基化合物可形成半抗原，以致引起變態(tài)反應(yīng);酰胺類則不能形成半抗原，故引起變態(tài)反應(yīng)者極為罕見。
三、局麻藥的作用機(jī)制
局麻藥對任何神經(jīng)(外周或中樞、傳入或傳出、有鞘或無鞘末梢)都有阻滯作用，使興奮閾升高，動作電位降低，傳導(dǎo)速度減慢，直至完全喪失興奮性和傳導(dǎo)性。此時細(xì)胞膜仍能保持正常的跨膜靜息電位，但對任何刺激均不引起去極化。
局麻藥分子在體液中存在兩種形式：未解離的堿基和解離的陽離子，只有兩者同時存在時，局麻藥才能阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)，發(fā)揮較好的麻醉效能。因為陽離子是不能透過神經(jīng)膜的，而未解離的堿基具有脂溶性，它能穿透神經(jīng)鞘膜或神經(jīng)膜而進(jìn)入細(xì)胞。堿基濃度越高，穿透膜的能力越強(qiáng)。因為細(xì)胞內(nèi)的pH較膜外低，所以在細(xì)胞內(nèi)部分堿基離解成為陽離子。只有陽離子才能與軸膜內(nèi)的受體結(jié)合，使鈉通道關(guān)閉，阻止Na+內(nèi)流，從而阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)揮麻醉的效能。另外，隨著局麻藥的濃度升高，神經(jīng)去極化速率和程度便會隨之降低，時間越長神經(jīng)去極化抑制越強(qiáng)，同時局麻藥還可降低復(fù)極化速率和傳導(dǎo)速度，使神經(jīng)的不應(yīng)期延長，引起單位時間內(nèi)神經(jīng)輸送的動作電位頻數(shù)銳減，導(dǎo)致神經(jīng)去極化無法達(dá)到閾電位而呈現(xiàn)完全阻滯狀態(tài)。
有關(guān)局麻藥產(chǎn)生神經(jīng)阻滯的確切原理仍需進(jìn)一步探討，但受到重視的有如下三種學(xué)說：①受體部位學(xué)說：鈉離子內(nèi)流可抑制局麻藥與鈉通道內(nèi)受體結(jié)合，而這一受體又被解離形式的局麻藥所結(jié)合引起阻滯，從而出現(xiàn)局麻藥與鈉離子競爭拮抗受體。這可能是由于局麻藥的受體是位于鈉通道的含水帶或局麻藥與鈉離子通過兩個不同相互作用的部位發(fā)生變構(gòu)拮抗。②表面電荷學(xué)說：假設(shè)局麻藥分子的親脂部分與軸膜脂質(zhì)發(fā)生普遍非特異性結(jié)合，而在膜的外側(cè)仍保留已經(jīng)質(zhì)子化的帶陽電荷的胺。一旦膜外側(cè)所累積的陽電荷足以中和外膜負(fù)電位時，則可在不改變細(xì)胞內(nèi)靜息電位情況下，提高跨膜電位，從而抑制來自鄰近非麻醉區(qū)域的膜電流，使麻醉區(qū)去極化不能達(dá)到閾電位，終致傳導(dǎo)阻滯。但這種學(xué)說只限于解釋帶電荷形式的局麻藥的作用機(jī)制，卻無法闡明中性局麻藥苯佐卡因的作用，因為它不存在帶電荷的形式。③膜膨脹學(xué)說：由于相對疏水的局麻藥分子能與脂膜相互作用，引起膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)形態(tài)改變，導(dǎo)致膜膨脹使鈉通道變窄，阻止鈉的傳導(dǎo)和抑制去極化。一些實驗表明通過增高膜周圍的壓力可以逆轉(zhuǎn)無電荷局麻藥分子的局麻作用，而帶電荷的局麻藥(如利多卡因的季銨衍生物)則能抵御這種壓力的逆轉(zhuǎn)作用。因此，這一學(xué)說只限于解釋中性局麻藥苯佐卡因的作用機(jī)制。
第二節(jié) 局麻藥的藥動學(xué)
局麻藥進(jìn)入體內(nèi)中央室的速率與給藥方式直接有關(guān)。如局部麻醉時的吸收速率主要取決于該部位的血液灌流狀態(tài)，一般需經(jīng)15～30分鐘血內(nèi)才達(dá)到峰值，但靜脈內(nèi)注射時血內(nèi)吸收馬上就可達(dá)到峰值。各種局麻藥的分布形式大體上相似，但人體對不同藥物的代謝速率并不相同，主要與各藥物的.理化性質(zhì)相關(guān)。
一、局麻藥的吸收
局麻藥從注射部位吸收至血液內(nèi)，主要受注射部位、劑量、局部組織血液灌流、藥物—組織結(jié)合，以及有否加用血管收縮藥等因素所影響。
1.劑量 劑量的大小可影響局麻藥的顯效快慢、麻醉深度和持續(xù)時間。增加藥物濃度和容量都可增加藥物總量，但臨床常采用增加濃度的方法以達(dá)到適當(dāng)?shù)膮^(qū)域阻滯。如布比卡因，在容量不變時，以0.125%至0.5%不同濃度來滿足不同麻醉要求。神經(jīng)阻滯和硬膜外麻醉常認(rèn)為擴(kuò)大容積比增加劑量更為安全有效。但是高濃度的局麻藥，雖其所形成的濃度梯度有利于藥物彌散，但因濃度高、容量小，與組織接觸界面也小。因此在相同劑量下，1%與2%溶液在血內(nèi)濃度相似，毒性也相似。但是甲哌卡因應(yīng)視為例外，2%溶液吸收遠(yuǎn)比1%為快，前者血內(nèi)濃度也比后者為高。從而提示，1%甲哌卡因與組織結(jié)合已接近飽和，再高的濃度只能使血內(nèi)非結(jié)合(游離)狀態(tài)的局麻藥劇增，毒性也隨之增加。
2.注射部位 不同部位局麻藥的吸收速率也不相同，特別是分布有豐富血管的部位，局麻藥吸收的速率和程度都會較快較多。于不同部位注射局麻藥后，血藥濃度以肋間神經(jīng)阻滯為最高，隨后呈遞減順序依次為：肋間>骶管>硬膜外>蛛網(wǎng)膜下>臂叢>坐骨神經(jīng)>皮內(nèi)注射。如應(yīng)用利多卡因400mg進(jìn)行肋間神經(jīng)阻滯時，其靜脈血管內(nèi)平均峰值達(dá)7μg/ml，如此高的峰值就足致一些病人發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。反之，用相同的利多卡因劑量進(jìn)行臂叢神經(jīng)阻滯，則血內(nèi)平均濃度僅達(dá)3μg/ml，病人很少有發(fā)生毒性的癥狀。應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出，宮頸旁阻滯即局麻藥在宮頸旁側(cè)至闊韌帶間進(jìn)行廣泛的浸潤，因臨產(chǎn)的孕婦的子宮周圍血管叢充盈異常，有可能加速對局麻藥的吸收，以致引起胎兒的毒性反應(yīng)。
3.部位的血液灌流 局麻藥吸收的快慢與該部位的血液灌流充足與否直接相關(guān)。曾有文獻(xiàn)報道當(dāng)犬的血容量降低15%時，硬膜外利多卡因的吸收速率將會降低30%。臨床上局麻藥溶液中加用適量腎上腺素，以達(dá)到以下目的：①減慢局麻藥從作用部位的吸收;②降低血內(nèi)局麻藥的濃度;③完善對神經(jīng)深層的阻滯;④延長局麻或阻滯的時效;⑤減少全身不良反應(yīng)。但腎上腺素可以延緩局麻藥在硬膜外腔內(nèi)的吸收，因不同藥物而異，如利多卡因可延緩33%，甲哌卡因為22%，丙胺卡因就更差一些。血管收縮藥對長效脂溶性局麻藥(如布比卡因和依替卡因)的影響甚微，可能是因其有高度組織結(jié)合力，以及有較強(qiáng)的血管舒張作用，從而抵消了血管收縮藥的作用。
局部浸潤、周圍神經(jīng)阻滯，腎上腺素于局麻藥溶液的濃度比以1∶200 000(5μg /ml)為宜。若增加腎上腺素的濃度，不僅不會增加其效果，甚至可出現(xiàn)擬交感樣反應(yīng)，如恐懼、心動過速、出汗等癥狀。此外還可用α-腎上腺素受體激動劑去氧腎上腺素。但應(yīng)注意血管收縮藥不適用于患心血管疾病或甲狀腺功能亢進(jìn)的病人。對手指、足趾或行局部阻滯時也禁用腎上腺素。
4.與組織的結(jié)合 主要涉及局麻藥的脂溶性與組織的結(jié)合力兩方面：①脂溶性：神經(jīng)膜含有豐富的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，因此局麻藥的脂溶性可作為衡量和神經(jīng)親和力的尺度。長效局麻藥(丁卡因、布比卡因、依替卡因)比中短效的利多卡因和甲哌卡因更具有脂溶性，也易于與注射部位的組織結(jié)合，只有相對小量的局麻藥被攝入中央室。同時大多數(shù)器官對局麻藥的親和力都遠(yuǎn)較血漿蛋白大，所以它們可視為一個有效的貯存庫緩沖局麻藥在血內(nèi)的濃度。②組織的結(jié)合力：多以組織/血漿分配系數(shù)來表示，這對應(yīng)用局麻藥來治療心律失常有較大意義，希望有更多的利多卡因分子能與心肌相結(jié)合。
5.與血漿蛋白的結(jié)合 部分吸收入血的局麻藥可以與血漿蛋白可逆性結(jié)合，暫時失去藥理活性，主要是與血漿中酸性糖蛋白結(jié)合。白蛋白有較大的親和力，局麻藥與血紅蛋白的結(jié)合較少，并且結(jié)合的多少還受藥物濃度和血漿蛋白含量所影響。常用局麻藥血漿蛋白結(jié)合率見表13-1。局麻藥的血漿蛋白結(jié)合率與血內(nèi)局麻藥的濃度成反比，一旦其結(jié)合已達(dá)飽和，則血內(nèi)會出現(xiàn)更多非結(jié)合形式的藥物。如當(dāng)利多卡因血內(nèi)濃度為1μg/ml時，有71%的利多卡因處于結(jié)合形式;當(dāng)增至20μg/ml時，僅有28%呈結(jié)合形式。由此可知低蛋白血癥病人更易發(fā)生局麻藥的毒性反應(yīng)。
6.pH值 局麻藥多為弱堿性叔胺或仲胺，這些氨基不溶于水。為了應(yīng)用，必須將其與酸結(jié)合而形成可溶于水的鹽，如普魯卡因。
大多數(shù)局麻藥的PKa為7.5～9.0。酸性條件下，存在較高濃度的陽離子。在堿性條件下，存在較高濃度的堿基。從理論上講，局麻藥分子透過神經(jīng)膜的數(shù)量取決于堿基的濃度。PH的升高，堿基數(shù)量的增加，增強(qiáng)局麻藥通透神經(jīng)膜的能力。只有當(dāng)局麻藥穿透神經(jīng)膜后，陽離子才能與其受體結(jié)合并阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。因此，臨床上可遇到局部PH降低時局麻藥作用較差的顯效，尤以作用較弱的局麻藥為然。例如，在人體發(fā)生組織感染或膿腫部位周圍注射局麻藥時，因該部位堆積著較多的乳酸和其他酸性物質(zhì)，致使pH下降影響了局麻藥堿基的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致麻醉效能減弱甚至失敗。為此，必須應(yīng)用較高濃度局麻藥或在局麻藥溶液中加入緩沖劑，以求pH接近于生理范圍。
二、局麻藥的分布
局麻藥從注射部位經(jīng)毛細(xì)血管吸收分布至各器官系統(tǒng)。首先承受藥物負(fù)荷的是血液灌流好的器官，如心、腦、肝和腎臟，隨后以較慢的速率再分布到灌流較差的肌肉、脂肪和皮膚;最終經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，清除和排出至體外。局麻藥的分布與各種藥物的理化性質(zhì)和各組織器官的血流量有關(guān)。時效較短的局麻藥(如普魯卡因、利多卡因)在體內(nèi)呈二室分布模型，時效長、脂溶性高的局麻藥(如丁卡因、布比卡因)則屬三室分布模型�？焖俜植枷嗍歉吖嗔髌鞴賹致樗帞z取的結(jié)果，通常以快分布相半衰期(T1/2 α)表示。慢分布相主要是低灌流器官對局麻藥的攝取。局麻藥的生物轉(zhuǎn)化和排泄稱為γ相，T 1/2bγ的長短表示消除速度的快慢。
三、局麻藥的生物轉(zhuǎn)化和排泄
酯類局麻藥主要通過假性膽堿酯酶水解，也有小部分局麻藥以原型排出。不同藥物水解速率不同，氯普魯卡因最快，普魯卡因居中，丁卡因最慢。假性膽堿酯酶主要存在于血漿中，肝細(xì)胞含量亦高，腦脊液甚微。
酰胺類局麻藥主要通過肝微粒體酶、酰胺酶分解。經(jīng)過N-脫羥后脫氨基等步驟生成2,6-二甲代苯酸。該類藥物在肝內(nèi)代謝的速率各不相同，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，僅有不到5%以原型從尿排出。利多卡因還有小部分通過膽汁排泄。
第三節(jié) 局麻藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的作用
一、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
局麻藥罕有直接應(yīng)用于大腦皮質(zhì)，多經(jīng)血流而進(jìn)而大腦。一種方式是經(jīng)注射部位的血液吸收;另一種方式為局麻藥誤入血管。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，取決于局麻藥的血漿濃度，低濃度(如普魯卡因)有抑制、鎮(zhèn)痛、抗驚厥作用，高濃度則誘發(fā)驚厥。利多卡因、甲哌卡因、地布卡因，與均有抗驚厥的作用。但利多卡因的治療范圍較廣，從抗驚厥至誘發(fā)驚厥間的劑量相差2倍。利多卡因抗驚厥劑量，與治療心律失常的劑量十分接近(1～5μg/ml)。
二、對心血管系統(tǒng)的作用
局麻藥對心功能的影響主要是阻礙去極化期間的鈉傳導(dǎo)，使心肌興奮性降低，復(fù)極減慢，延長不應(yīng)期。對心房、房室結(jié)、室內(nèi)傳導(dǎo)和心肌收縮力均呈劑量相關(guān)性抑制。局麻藥對心肌的主要作用，主要因減少了細(xì)胞膜Na+快通道的利用，反映在心室肌和浦肯野纖維去極化速率的降低，同時縮短動作電位時間和有效不應(yīng)期，提高浦肯野纖維和心室肌內(nèi)有效不應(yīng)期和動作電位間的比率。
無論是在人體或動物研究均表明，當(dāng)血內(nèi)局麻藥濃度過高，心臟各部的傳導(dǎo)都將延緩，在心電圖上則呈PR和QRS復(fù)合波時間的延遲。在達(dá)極高的濃度時，則抑制竇房結(jié)自然起搏的活動，引起心動過緩乃至竇性停搏。所有的局麻藥對離體心肌組織的變力性均呈劑量依賴性負(fù)效應(yīng)。由于影響到Ca++內(nèi)流和觸發(fā)釋放的機(jī)制，使心肌收縮受到抑制。
第四節(jié) 局麻藥的不良反應(yīng)與處理
一、毒性反應(yīng)
血液中局麻藥的濃度過高，可引起毒性反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心血管功能不全。
毒性反應(yīng)發(fā)生的主要原因是局麻藥誤入血管內(nèi)或劑量過大。因此，預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)關(guān)鍵在于防止或盡量減少局麻藥吸收入血和提高機(jī)體的耐受力。其措施包括：①在安全劑量內(nèi)使用局麻藥;②在局麻藥液中加入血管收縮藥，延緩吸收;③注藥時注意回抽，避免血管內(nèi)意外給藥;④警惕毒性反應(yīng)先兆，如突然昏睡、多語、驚恐、肌肉顫搐等;⑤麻醉前盡量糾正病人的病理狀態(tài)，如高熱、低血容量、心衰、貧血及酸中毒等，術(shù)中避免缺氧和CO2潴留。
毒性反應(yīng)的治療包括：①首先應(yīng)停止繼續(xù)給藥，保持病人呼吸道通暢，給氧。輕度的毒性反應(yīng)多為一過性，一般無需特殊處理即能很快恢復(fù)。②如遇到病人極其緊張甚至煩躁可給予安定0.1～0.3mg/kg，但安定類藥物有封頂效應(yīng)，如不能制止煩躁或驚厥，不應(yīng)一味增加劑量，而應(yīng)合并使用巴比妥類藥物或丙泊芬。③如驚厥發(fā)生，除吸氧或人工呼吸外，應(yīng)及時控制驚厥的發(fā)作，如給氧后使用丙泊芬、短效肌松藥并給予氣管插管人工通氣。④應(yīng)注意循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定和監(jiān)測病人的體溫，因嚴(yán)重長時間驚厥導(dǎo)致缺氧可引起中樞性高熱，后者提示缺氧性腦損傷。發(fā)生低血壓應(yīng)給予及時有效的對癥處理，一般先靜注麻黃堿10～30mg，如效果不好，改用多巴胺20～40mg或間羥胺0.5～5.0mg。
二、高敏反應(yīng)
病人個體對局麻藥的耐受有很大的差別。當(dāng)應(yīng)用小劑量的局麻藥，或其用量低于常用量時，病人就發(fā)生毒性反應(yīng)初期癥狀，應(yīng)該考慮為高敏反應(yīng)。一旦出現(xiàn)，應(yīng)停止給藥，并給予相關(guān)治療。
三、變態(tài)反應(yīng)
經(jīng)常誤把局麻藥引起的某些反應(yīng)歸咎于“局麻藥過敏”。事實上，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率只占局麻藥不良反應(yīng)的2%，真正的變態(tài)反應(yīng)是罕見的。在臨床上必須把變態(tài)反應(yīng)、毒性反應(yīng)及血管收縮藥反應(yīng)加以區(qū)別。
發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，輕者僅見皮膚斑疹或血管性水腫，重者表現(xiàn)為呼吸道黏膜水腫、支氣管痙攣、呼吸困難，甚至發(fā)生肺水腫及循環(huán)衰竭，可危及生命。合成的局麻藥是低分子量物質(zhì)，并不足以成為抗原或半抗原，但當(dāng)它或它的降解產(chǎn)物和血漿蛋白等物質(zhì)結(jié)合后，便可轉(zhuǎn)變?yōu)樽儜B(tài)原，這在酯類局麻藥較多見。酰胺類局麻藥制劑中的防腐藥對羥基苯甲酸甲酯的分子結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，故也被認(rèn)為是可能引起變態(tài)反應(yīng)的物質(zhì)。
臨床上為保證病人的安全，除了必須嚴(yán)密觀察外，還應(yīng)采取如下措施：①如果局麻藥未加腎上腺素，在注藥后應(yīng)仔細(xì)觀察藥液皮丘和皮下浸潤后的反應(yīng)。若局部出現(xiàn)廣泛的紅暈和丘疹，隨后注藥的速度要慢些，用量也要減少;②表面局麻應(yīng)強(qiáng)調(diào)分次用藥，仔細(xì)觀察與藥液接觸的黏膜有無異常的局部反應(yīng)，以及吸收后的全身反應(yīng);可采用小量給藥，增加給藥次數(shù);必要時延長給藥的間隔時間;③用局麻藥之前，可常規(guī)給病人口服或注射安定。有時因局麻藥內(nèi)加入腎上腺素過多，而引起面色蒼白、心動過速和高血壓，以至被誤認(rèn)為“變態(tài)反應(yīng)”。特別是用過三環(huán)抗抑郁藥的病人，其反應(yīng)更為嚴(yán)重;因此用過此類藥的病人，慎用腎上腺素。
第五節(jié) 常用的局部麻醉d 藥
一、酯類局麻藥
1.普魯卡因(奴佛卡因，Procaine、 Novocaine、Planocaine) 普魯卡因為效短局麻藥，一般僅能維持45～60分鐘。pKa高，在生理pH范圍呈高離解狀態(tài)，故其擴(kuò)散和穿透力都較差。具有擴(kuò)張血管作用，能從注射部位迅速吸收，而表面麻醉的效能差。由于小劑量對中樞神經(jīng)表現(xiàn)為抑制狀態(tài)，呈嗜睡和對痛覺遲鈍，所以可與靜脈全麻藥、吸入全麻藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥合用，施行普魯卡因靜脈復(fù)合或靜脈復(fù)合全麻。它雖有奎尼丁樣抗心律失常作用，但因中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和生物轉(zhuǎn)化過快，而不適于作為抗心律失常藥。
普魯卡因經(jīng)血漿膽堿酯酶水解產(chǎn)生的氨苯甲酸能削弱磺胺類藥物的藥效。它與琥珀膽堿作用于相同的酶，故普魯卡因與琥珀膽堿復(fù)合靜脈點滴時，可延長琥珀膽堿的肌松作用�？鼓憠A酯酶藥可抑制普魯卡因的降解，從而增加普魯卡因的毒性。先天性血漿膽堿酯酶異常的病人，普魯卡因代謝也存在障礙。
用法和劑量：0.25%～0.5%～1.0%普魯卡因溶液，適用于局部浸潤麻醉，其他神經(jīng)阻滯則可用1.5%～2.0%溶液，一次注入量以lg為限。3%～5%溶液可用于蛛網(wǎng)膜下隙阻滯，一般劑量為150mg，不能再提高濃度，以免造成脊髓損害。在行局部浸潤或神經(jīng)阻滯時可加入1:200 000～300 000腎上腺素。靜脈復(fù)合麻醉則可用1.0%～2.0%溶液。
2.丁卡因(地卡因、邦妥卡因，Tetracaine、Pontocaine、Pantocine、Amethocaine、Dicaine) 丁卡因為長效局麻藥，起效需10～15分鐘，時效可達(dá)3小時以上。丁卡因的麻醉效能為普魯卡因的10倍，毒性也為普魯卡因的10倍，而其水解速度較普魯卡因慢2/3。其水解產(chǎn)物為丁氨基苯甲酸與二甲胺基乙醇;丁卡因不宜多次高壓滅菌。
用法與劑量：眼科常以1%等滲液作角膜表面麻醉，鼻腔黏膜和氣管表面麻醉常用2%溶液。硬膜外腔阻滯可用0.2%～0.3%溶液，一次用量不超過40～60mg,但目前已很少單獨應(yīng)用。常用的是與利多卡因的混合液，可分別含有0.1%～0.2%丁卡因與1.0%～1.5%利多卡因，具有起效快、時效長的優(yōu)點。
蛛網(wǎng)膜下隙阻滯只能應(yīng)用特制的丁卡因粉劑，一般為10mg;可用1%葡萄糖液、麻黃堿、腦脊液各1ml,配制成1:1:1重比重溶液，成人劑量8～10mg(即2.5～3.0ml)，一般時效可達(dá)120～180分鐘。
3.氯普魯卡因 (2-氯普魯卡因，Chloroprocaine、2-Chloroprocaine、 Nesacaine) 氯普魯卡因與普魯卡因相似。在血內(nèi)水解的速度較普魯卡因快4倍，故毒性低，起效短，只需6～12分鐘，時效為30～60分鐘，依據(jù)其用藥量而定。
用法與劑量：鹽酸氯普魯卡因不適于表面麻醉。1%溶液可用于局部浸潤麻醉，一次最大劑量800mg，加用腎上腺素后時效可達(dá)30分鐘;2%～3%溶液適用于硬膜外阻滯和其他神經(jīng)阻滯，具有代謝快，胎兒、新生兒血內(nèi)濃度低等優(yōu)點，適用于產(chǎn)科麻醉。
應(yīng)該指出，以往所用的水劑氯普魯卡因溶液的pH是3.3，而且含保存劑硫代硫酸鈉，若不慎把大量的氯普魯卡因注入蛛網(wǎng)膜下隙可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥。而使用無保存劑且pH值高于4.5的氯普魯卡因粉劑，國內(nèi)外已應(yīng)用數(shù)以萬例，無脊髓并發(fā)癥的報告。當(dāng)氯普魯卡因與布比卡因或依替卡因混合應(yīng)用時，后者有可能抑制氯普魯卡因的代謝，其所引起的神經(jīng)毒性，可能與干擾神經(jīng)的能量需求平衡有關(guān)。
二、酰胺類局麻藥
1.利多卡因(賽羅卡因， Lidocaine、Lignocaine、Xylocaine、Xylotox) 利多卡因為氨�；０奉愔行Ь致樗帯＞哂衅鹦Э臁浬V、穿透性強(qiáng)、無明顯擴(kuò)張血管作用的特點。其毒性隨藥物濃度增大而增加，在相同濃度下，0.5%濃度與普魯卡因相似;1%濃度則較后者大40%;2%濃度則比普魯卡因大1倍。除了用于麻醉外，靜脈注射或靜脈滴注利多卡因還可治療室性心律失常。
用法與劑量：口咽及氣管表面麻醉可用4%溶液(幼兒則用2%溶液)，用量不超過200mg，起效時間為5分鐘，時效約可維持15～30分鐘。0.5%～1.0%溶液用于局部浸潤麻醉，時效可達(dá)60～120分鐘，依其是否加用腎上腺素而定。神經(jīng)阻滯則用1%～1.5%溶液，起效約需10～20分鐘，其時效可維持120～240分鐘。硬膜外和骶管阻滯則用1%～2%溶液，出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用約需5.0±1.0分鐘，達(dá)到完善的節(jié)段擴(kuò)散約需16.2±2.6分鐘，時效為90～120分鐘。2%～5%溶液可用于蛛網(wǎng)膜下隙阻滯，一次用量限于40～100mg，時效為60～90分鐘，由于阻滯的范圍不易調(diào)節(jié)，一般在臨床上并不常用。
神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯，成人一次用量為400mg,加用腎上腺素時極量可達(dá)500mg。硬膜外阻滯用量為400mg，其血內(nèi)濃度達(dá)2～4μg/ml。出現(xiàn)毒性癥狀，則濃度多已超過5μg/ml;出現(xiàn)驚厥癥狀，則血內(nèi)水平已達(dá)7μg/ml以上。
2.甲哌卡因(卡波卡因、甲吡卡因，Mepivacaine、Carbocaine) 甲哌卡因的麻醉效能的毒性與利多卡因相似，在肝內(nèi)代謝為主，以與葡萄糖醛酸結(jié)合的形式排入膽汁，腸道再吸收經(jīng)腎臟排泄，僅1%～6%原型出現(xiàn)于尿液，極少量從糞便排出。
它的pKa很接近于生理pH，故注射后能離解出較大比率的不帶電荷的脂溶性堿基，與利多卡因相比，其血內(nèi)濃度高50%。母體血內(nèi)水平高，勢必迅速經(jīng)胎盤向胎兒轉(zhuǎn)移，胎兒/母體比率達(dá)0.65～0.70，故不適用于產(chǎn)科麻醉。
1%～2%溶液加1:200 000腎上腺素行硬膜外阻滯，起效稍慢于利多卡因，為6.2分鐘，完善節(jié)段擴(kuò)散時間約需17.5分鐘，麻醉時效比利多卡因長20%。
3.布比卡因(丁吡卡因、丁哌卡因、嘜卡因，Bupivacaine、Marcaine) 布比卡因的機(jī)構(gòu)與甲哌卡因很相似，不過在其氮己環(huán)上加3個甲基側(cè)鏈，使其脂溶性與蛋白質(zhì)結(jié)合力增加，其代謝分解是先除去氮己環(huán)側(cè)鏈，分解產(chǎn)物為哌可二甲代苯胺(pipecolyl xylidine, PPX)，毒性反應(yīng)僅為甲哌卡因的1/8。PPX與原型布比卡因較緩慢地從尿液排出。正常人的消除半衰期(T1/2)約為8小時，新生兒達(dá)9小時。對溫度較穩(wěn)定，可行高壓滅菌。
布比卡因的鎮(zhèn)痛作用時間比利多卡因、甲哌卡因長2～3倍，比丁卡因長25%。對布比卡因是否加用腎上腺素問題，有過爭論。但近來認(rèn)為，加用腎上腺素可進(jìn)一步提高麻醉效能，降低血內(nèi)濃度。臨床常用濃度為0.25%～0.75%溶液，成人安全劑量為150mg，極量為225mg。胎兒/母血的濃度比率為0.30～0.44，故對產(chǎn)婦的應(yīng)用較為安全，對新生兒無明顯抑制。布比卡因適用于神經(jīng)阻滯、硬膜外阻滯和蛛網(wǎng)膜下隙阻滯。
用法與劑量：0.25%～0.5%溶液適用于神經(jīng)阻滯;若用于硬膜外阻滯，則對運動神經(jīng)阻滯差，加腎上腺素則適于術(shù)后鎮(zhèn)痛。0.5%等滲溶液可用于硬膜外阻滯，但對腹部手術(shù)的肌松不夠滿意，起效時間為18分鐘，時效可達(dá)400分鐘。0.75%溶液用于硬膜外阻滯，其起效時間可縮短，且運動神經(jīng)阻滯更趨于完善，適用于外科大手術(shù)。0.125%溶液適用于分娩時鎮(zhèn)痛或術(shù)后鎮(zhèn)痛，對運動的阻滯較輕。
4.依替卡因(衣鐵卡因，Etidocaine、Duranest) 依替卡因是利多卡因的衍生物，即在利多卡因的結(jié)構(gòu)上加一個甲基和乙基，因此使蛋白結(jié)合力增加50%,脂溶性也增加50%。其優(yōu)點是起效快，時效持久。麻醉效能為利多卡因的2～3倍，皮下注射的毒性為利多卡因的2倍，靜脈內(nèi)注射的毒性可增至4倍。
用法和劑量：適用于浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯。0.5%～1.0%溶液適用于神經(jīng)阻滯，1.0%～1.5%則適用于硬膜外阻滯，成人一次用量150～300mg。在注射的初始，少數(shù)病人有短暫的不適或疼痛感，這可能與其pH低(3.0～4.5)引起局部的刺激有關(guān)。起效時間5～15分鐘，時效可達(dá)170～147分鐘。因其對運動神經(jīng)的阻滯較感覺神經(jīng)更為顯著，適用于肌松要求較高的腹部手術(shù)。
5.丙胺卡因(Prilocaine、Citanest、Propitocaine) 丙胺卡因的結(jié)構(gòu)也與利多卡因很相似，易于分解，故毒性較為少見，主要毒性是導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥。適用于局部浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯、硬膜外阻滯，尤其是蛛網(wǎng)膜下隙阻滯。起效時間要比利多卡因慢。按麻醉時效與阻滯效能比較，其3%溶液相當(dāng)于2%利多卡因加腎上腺素，故3%溶液可用于對腎上腺素有禁忌的病人(如甲亢)。局部浸潤麻醉用0.5%溶液，1%～3%則用于硬膜外阻滯，成人安全劑量為400mg。用量在600mg以下，不會出現(xiàn)高鐵血紅蛋白癥。
6.地布卡因(沙夫卡因、紐白卡因、辛，Dibucaine、Sovcaine、Nupercaine、Percaine、Cinchocaine) 地布卡因雖為酰胺類局麻藥，但不同于利多卡因，而是屬于氨烷基酰胺系列。是長效局麻藥，其靜脈效能與毒性相當(dāng)于普魯卡因 的12～15倍。代謝主要通過肝臟緩慢轉(zhuǎn)化，大部分以原型形式從尿內(nèi)排泄。地布卡因目前在臨床上已很少用，已被其他毒性低，時效長的局麻藥所取代。故只限于表面局麻和蛛網(wǎng)膜下隙阻滯。
用法和劑量：0.3%～0.5%軟膏制劑，可供皮膚和黏膜表面局麻用。蛛網(wǎng)膜下隙阻滯，一般用0.2%～0.5%重比重液，劑量5.0～7.5～10mg。
7.羅哌卡因(Ropivacaine、LEA103) 其化學(xué)結(jié)構(gòu)于布比卡因、甲哌卡因很相似，只是在其氮己環(huán)的側(cè)鏈被丙基所取代。與多數(shù)酰胺類局麻藥所不同，它不是左消旋混合物而是單一對映結(jié)構(gòu)體(S-形)、市售的羅哌卡因是含水的鹽酸鹽。其脂溶性大于甲哌卡因和利多卡因，小于布比卡因，神經(jīng)阻滯效能大于利多卡因小于布比卡因，但羅哌卡因?qū)和C神經(jīng)纖維的阻滯比布比卡因更為廣泛。經(jīng)肝臟代謝，動物實驗表明經(jīng)肝攝取大于布比卡因。對心臟興奮和傳導(dǎo)抑制均弱于布比卡因。利多卡因、布比卡因和羅哌卡因之驚厥量之比為5:1:2;致死量之比約為9:1:2。臨床上1.0%羅哌卡因與0.75%布比卡因在起效時間和運動時間阻滯的時效沒有顯著差異。
用法與劑量：適用于神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯，常用濃度為0.5%～1.0%溶液，若均以20ml來計算則其血漿濃度分別為0.43μg/ml、0.95μg/ml，屬安全范圍。0.5%溶液適用于產(chǎn)科阻滯或鎮(zhèn)痛，可避免運動神經(jīng)的阻滯。起效時間5～15分鐘，感覺阻滯時間可達(dá)4～6小時，加用腎上腺素不能延長運動神經(jīng)阻滯時效。
例題：
1.《處方管理辦法》規(guī)定：為門急診患者開具麻醉d 藥品注射劑，每張?zhí)幏綖? D)
A.一日常用量 B.三日常用量 C.七日常用量 D.一次常用量
2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立各部門參加的麻醉d 藥品管理機(jī)構(gòu)，其負(fù)責(zé)人應(yīng)為( B )
A.醫(yī)院負(fù)責(zé)人 B.分管負(fù)責(zé)人 C.醫(yī)務(wù)科長 D.藥劑科長
3.何種麻醉d 藥品注射劑不宜長期用于癌癥疼痛和其他慢性疼痛治療( D)
A.鹽酸 B.羅通定 C.磷酸可待因 D.鹽酸哌替啶
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