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最新執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師病理學(xué)：激素分類與生化
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激素分類與生化
(一)激素分類
已知的激素和化學(xué)介質(zhì)達(dá)150種，根據(jù)其化學(xué)特性可將激素分為四類：
1.肽類激素蛋白質(zhì)和肽類激素都是由多肽組成，經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄，翻譯譯出蛋白質(zhì)和肽類激素前體，經(jīng)裂解和(或)加工形成具有活性的物質(zhì)而發(fā)揮作用。
例如前甲狀旁腺素原可轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钆韵偎卦�，再轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钆韵偎?類似轉(zhuǎn)變見于胰島素，它是由一條長鏈多肽經(jīng)蛋白酶水解而成。
激素原如阿pian-黑素-促皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin，POMC)在不同州細(xì)胞可降解為多種激素。
降鈣素基因在不同組織的mRNA，可翻譯出不同的肽，如在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻碘}素基因相關(guān)肽(calcitonin-gene-relatedpeptide，CGRP)，而在甲狀腺透明細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻碘}素。
2.氨基酸類激素甲狀腺素(T↓4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T↓3)系在甲狀腺球蛋白分子中經(jīng)酪氨酸碘化和偶聯(lián)而成，T↓4、T↓3在甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)經(jīng)多個步驟而合成并貯存于濾泡膠質(zhì)，然后再由濾泡上皮細(xì)胞所釋放。
3.胺類激素如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺可由酪氨酸轉(zhuǎn)化而來，需要多個酶的參與。5-羥色胺(血清素)則來自色氨酸，經(jīng)過脫羧和羥化而成。褪黑素(melatonin)也來自色氨酸。
4.類同醇激素核心為環(huán)戊烷多氫菲，腎上腺和性腺可將膽固醇經(jīng)過多個酶(如鏈裂酶、羥化酶、脫氫酶、異構(gòu)酶等)的參與和作用，轉(zhuǎn)變成為糖皮質(zhì)激素.(皮質(zhì)醇)、鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)、雄性激素(脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮)。
睪丸主要產(chǎn)生睪酮和二氧睪酮，卵巢主要產(chǎn)生雌二醇和孕酮。
維生素D↓3由皮膚7-脫氫膽固醇在紫外線和一定溫度下合成，然后需經(jīng)肝25羥化，再經(jīng)腎lα羥化，形成活性l，25二羥維生素D↓3[1，25(OH)↓2D3]。
(二)激素降解與轉(zhuǎn)換
激素通過血液、淋巴液和細(xì)胞外液而轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞部位發(fā)揮作用，并經(jīng)肝腎和靶細(xì)胞代謝降解而滅活。血液中肽類激素的半衰期僅3～7分鐘，而非水溶性激素，如甲狀腺激素、類固醇激素則與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(甲狀腺素、皮質(zhì)類同醇、性激素結(jié)合球蛋白、白蛋白)結(jié)合半衰期可延長。
激素濃度和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合量、親和性均可影響其結(jié)合型和游離型激素的比值。游離型激素可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生物作用并參與激素合成的反饋調(diào)節(jié)。
血漿激素濃度(PL)依賴于激素分泌率(SR)及其代謝率和排出率，即代謝清除率(MCR)，PL=SR/MCR。肽類激素經(jīng)蛋白酶水解;甲狀腺激素經(jīng)脫碘、脫氨基、解除偶聯(lián)而降解;而類固醇激素經(jīng)還原、羥化并轉(zhuǎn)變?yōu)榕c葡萄糖醛酸結(jié)合的水溶性物質(zhì)由膽汁和尿中排出。
激素的分泌、在血中與蛋白結(jié)合及其最終降解，使激素水平保持動態(tài)平衡，而其中最主要決定因素是激素的生成和分泌率。
(三)激素的作用機(jī)制
激素要發(fā)揮作用，首先必須轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘募に�，如T↓4轉(zhuǎn)變?yōu)門↓3，以便與其特異性受體結(jié)合。根據(jù)激素受體所在部位不同，可將激素作用機(jī)制分為兩類：
�、匐念惣に亍奉惣に�、細(xì)胞因子、前列腺素作用于細(xì)胞膜受體;
�、陬惞檀技に�、T↓3、維生素D、視黃酸(維生素A酸)作用于細(xì)胞核內(nèi)受體(表7-1-1)。受體有兩個主要功能，一是識別微量的激素，二是與激素結(jié)合后可將信息在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚宰饔谩?/p>
1.細(xì)胞膜受體作用于細(xì)胞膜受體的激素種類很多，作用機(jī)制比較復(fù)雜，按不同作用機(jī)制可將細(xì)胞膜受體分為四類�？梢酝ㄟ^磷酸化和非磷酸化途經(jīng)介導(dǎo)各種生物反應(yīng)(圖7-1-1)。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)可以通過刺激(或抑制)cAMP、PKA途徑;或通過鈣調(diào)蛋白，Ca↑(2+)依賴性激酶通路;也可通過活化K↑+、Ca↑(2+)通道;或則通過磷脂酶C、DAG、IP↓3、PKC、電壓門控Ca↑(2+)通道等而發(fā)揮其生物作用。
激素與受體結(jié)合可使受體構(gòu)象發(fā)生改變，可使Gs(興奮性(;蛋白)或Gi(抑制性G蛋白)的α、β、γ亞單位三者中的α亞單位與鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合到激素-受體復(fù)合物，從而作用于腺苷酸環(huán)化酶促使(或抑制)ATP轉(zhuǎn)變?yōu)閏AMP(第二信使)，cAMP與cAMP依賴性蛋白激酶的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)合，從而釋放催化亞單位并激活蛋白激酶，進(jìn)入細(xì)胞核后，使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并激活，促進(jìn)mRNA和蛋白合成，產(chǎn)生相應(yīng)生物反應(yīng)。
Gsα蛋白本身具有ATP酶活性，可使ATP轉(zhuǎn)變?yōu)锳DP，從而再與G↓β、G↓γ結(jié)合而失活，終止生物作用。受體磷酸化可與抑制蛋白相互作用而脫敏，從而解除其生物作用。
激素-受體復(fù)合物可使受體變構(gòu)，使鈣通道開放，鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流，并使細(xì)胞內(nèi)鈣離子由細(xì)胞器釋放，從而使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活蛋白激酶，繼而使蛋白磷酸化而發(fā)揮生物作用。鈣離子可通過鈣調(diào)蛋白而改變蛋白構(gòu)型，增強(qiáng)酶的催化作用，如腺(鳥)苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶活性，從而影響cAMP、cGMP濃度。
某些激素可以通過受體而興奮G蛋白，使細(xì)胞膜磷脂酶(phospholipase)C激活，繼而使磷脂酰肌醇裂解為三磷酸肌醇(IP↓3)和二酯酰甘油(DAG)，后二者均為第二信使，可將激素等細(xì)胞外信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)。DAG可激活蛋白激酶(proteinkinase)C，使蛋白磷酸化，IP↓3可使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體釋放Ca↑(2+)。蛋白激酶C與Ca↑(2+)偶聯(lián)可使激素作用充分發(fā)揮。
含有內(nèi)在酪氨酸激酶的受體則可通過IRS而激活MAPK、PI3K、核糖體S6激酶(RSK)途徑，或通過Raf、MAPK、RSK途徑影響細(xì)胞代謝和細(xì)胞生長、分化、增殖。中止酪氨酸激酶活性有四條途徑：①配基誘導(dǎo)胞吞和下調(diào)細(xì)胞表面受體數(shù);②酪氨酸磷酸酶脫磷酸而失活;③將蛋白酪氨酸上的磷酸轉(zhuǎn)交給ADP;④與ras結(jié)合的GTP水解成為GDP。
不含內(nèi)在酪氨酸激酶的細(xì)胞因子受體則可通過MAPK、JAK、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化物(STAT)和IRS-1、IRS-2、PIaK途徑。
絲氨酸激酶受體則可通過Smads(細(xì)胞內(nèi)信號途徑的關(guān)鍵效應(yīng)分子)發(fā)揮轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄作用，作用多效性(自分泌和旁分泌)可以抑制生長因子。
2.核受體和細(xì)胞質(zhì)受體激素濃度、受體數(shù)量與親和性決定細(xì)胞的生物應(yīng)答性(生物反應(yīng))。類固醇激素、甲狀腺激素、1，25-(OH)↓2D↓3和維A酸通過結(jié)構(gòu)類似的受體超家族在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，以基因組作用方式促使DNA基因轉(zhuǎn)錄和mRNA翻譯而產(chǎn)生蛋白和酶，改變細(xì)胞的生物作用。未結(jié)合配基的類固醇受體處于非活動狀態(tài)，和熱休克蛋白相結(jié)合;當(dāng)類同醇受體與其配基結(jié)合后，便與輔壓抑物熱休克蛋白分離，并誘導(dǎo)輔活化物，受體變構(gòu);受體與受體結(jié)合成為二聚體(同型或雜二聚體)，然后結(jié)合到細(xì)胞核的DNA激素應(yīng)答元件(hormoneresponseelement，HRE)。
激素-受體復(fù)合物刺激或抑制特異性基因的轉(zhuǎn)錄。不同類固醇激素可作用于不同的類固醇應(yīng)答元件，通過轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)DNA、mRNA表達(dá)和蛋白合成，如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶修飾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄改變細(xì)胞的代謝、細(xì)胞生長、分化以及生物反應(yīng)。核受體的非基因組作用，如離子交換、激素釋放等生物作用，與基因組應(yīng)答反應(yīng)是相輔相成的。
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