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初級藥師考試藥劑學(xué)章節(jié)知識：散劑和顆粒劑
導(dǎo)語：散劑(Powders)也稱粉劑，系藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。顆粒劑(Granules)是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑，下面大家一起來看看散劑和顆粒劑的考試內(nèi)容吧。
【大綱解讀】
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大單元 |
小單元 |
細(xì)目 |
要點(diǎn) |
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（一）粉體學(xué) |
粉體的性質(zhì)與應(yīng)用 |
（1）粉體粒子大小、粒度分布及測定方法 |
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1.散劑的特點(diǎn)與分類 |
（1）特點(diǎn) |
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2.散劑的制備 |
（1）物料前處理 |
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3.散劑的質(zhì)量檢查與散劑的吸濕性及實(shí)例 |
（1）質(zhì)量檢查項(xiàng)目及限度要求 |
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（三）顆粒劑 |
1.顆粒劑的特點(diǎn)與分類 |
（1）特點(diǎn) |
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2.顆粒劑的制備 |
制備工藝 |
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3.顆粒劑質(zhì)量檢查 |
質(zhì)量檢查項(xiàng)目及限度要求 |
【考題預(yù)測】(2-3分)
一、粉體學(xué)簡介
(一)粉體學(xué)的概念
粉體學(xué)是研究固體粒子集合體(稱為粉體)的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。由于在散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑等固體制劑的生產(chǎn)中需要對原輔科進(jìn)行粉碎、混合等處理，以改善粉體性質(zhì)，使之滿足工藝操作和制劑加工的要求，所以粉體的各方面性質(zhì)在固體制劑中占有較為重要的地位。
(二)粉體的性質(zhì)
1.粉體的粒子大小、粒度分布和粒徑的測定方法
(1)粉體的粒子大小和粒度分布
粉體的粒子大小是粉體的最基本性質(zhì)，它對粉體的溶解性、可壓性、密度、流動(dòng)性等均有顯著的影響，從而影響藥物的溶出、吸收等。粒子大小的常用表示方法有：
①定方向徑：即在顯微鏡下按同一方向測得的粒子徑。
�、诘葍r(jià)徑：即粒子的外接圓的直徑。
�、垠w積等價(jià)徑：即與粒子的體積相同球體的直徑，可用庫爾特計(jì)數(shù)器測得。
�、苡行剑杭锤鶕�(jù)沉降公式(Stock’s方程)計(jì)算所得的直徑，因此又稱Stock’s徑。
⑤篩分徑：即用篩分法測得的直徑，一般用粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值來表示。
粉體的大小不可能均勻一致，而是存在著粒度分布的問題，分布不均會導(dǎo)致制劑的分劑量不準(zhǔn)、可壓性變化以及粒子密度變化等問題。因此，研究粒度分布同樣具有重要的意義。
常用頻率分布表示各個(gè)粒徑相對應(yīng)的粒子占全體粒子群中的百分比�，F(xiàn)代計(jì)算機(jī)的應(yīng)用則為測量帶來方便。頻率分布可用方塊圖來表示，可以非常直觀的看出粒子大小的分布情況，
(2)粉體粒徑的測定方法
�、亠@微鏡法(定方向徑)：顯微鏡法是將粒子放在顯微鏡下，根據(jù)投影像測得粒徑的方法。光學(xué)顯微鏡可以測定0.5～100μm級粒徑。測定時(shí)應(yīng)注意避免粒子問的重疊，以免產(chǎn)生測定的誤差，同時(shí)測定的粒子的數(shù)目應(yīng)該具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一般需測定200～500個(gè)粒子。
�、趲鞝柼赜洈�(shù)法(體積等價(jià)徑)：庫爾特記數(shù)法是在測定管中裝入電解質(zhì)溶液，將粒子群混懸在電解質(zhì)溶液中，測定管壁上有一細(xì)孔，孔電極間有一定電壓，當(dāng)粒子通過細(xì)孔時(shí)，由于電阻發(fā)生改變使電流變化并記錄于記錄器上，最后可將電信號換算成粒徑�？梢杂迷摲椒ㄇ蟮昧６确植�。本法可以用于測定混懸劑、乳劑、脂質(zhì)體、粉末藥物等的粒徑分布。
�、鄢两捣�(有效徑)：沉降法是根據(jù)Stock’s方程求出粒子的粒徑，適用于100μm以下的粒徑的測定，常用Andrcasen吸管法。
�、芎Y分法(篩分徑)：篩分法是使用最早、應(yīng)用最廣的粒徑測定方法。它是將篩按孔徑大小順序上下排列，將一定量粉體樣品置于最上層，在一定的震動(dòng)頻率下振動(dòng)一定時(shí)間，稱量各個(gè)篩號上的、粉體重量，求得各篩號上不同粒徑的百分?jǐn)?shù)。常用測定范圍在45μm以上。
測定粒子大小時(shí)要注意的有關(guān)問題是：對粒子大小進(jìn)行分析前對樣品的合理選擇和處理是得出正確結(jié)論的基礎(chǔ)。在選取樣品時(shí)，由于粉體因儲存條件的變化或轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致粒子的分布不均，因此有必要采用一定的方法取樣。為使取樣具有代表性，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)娜恿俊?/p>
2.粉體的比表面積
比表面積是表征粉體中粒子粗細(xì)以及固體吸附能力的一種量度。粒子的表面積不僅包括粒子的外表面積，還包括由裂縫和孔隙形成的內(nèi)部表面積。
直接測定粉體比表面積的常用方法有氣體吸附法。在常壓下，一般氣體吸附法用于粒度在2～75μm范圍內(nèi)固體樣品的測定，而在減壓條件下可以用于更小粒子的測定，例如小于0.1μm的粒子。
3.粉體的孔隙率
孔隙率是粉體中總空隙所占有的比率。總空隙包括粉體內(nèi)空隙和粉體間空隙。粉體的充填體積(V1)為粉體的真體積(Vt)、粉體內(nèi)空隙體積(V間)、粉體間空隙體積(V間)之和。
4.粉體的密度粉體密度具有不同的含意，它可用三種方式來表示：
�、僬婷芏龋悍垠w質(zhì)量M除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積求得的密度(M/Vt)。
�、诹Ｃ芏龋悍垠w質(zhì)量M除以包括顆粒內(nèi)孔隙在內(nèi)的體積所求得的密度(M/Vt+V內(nèi))。
�、鬯擅芏龋悍垠w質(zhì)量M除以該粉體所占容器的體積求得的密度(M/V，V=Vt+V內(nèi)+V間)，亦稱堆密度。
最佳選擇題
粉體學(xué)中，用包括粉粒自身孔隙和粒子間孔隙在內(nèi)的體積計(jì)算的密度稱為
A.堆密度
B.粒密度
C.真密度
D.高壓密度
E.空密度
『正確答案』A
5.粉體的流動(dòng)性
粉體的流動(dòng)性與多種因素有關(guān)，因此粉體的流動(dòng)性無法用單一的指標(biāo)來表示。然而粉體的流動(dòng)性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異影響較大，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。粉體的流動(dòng)形式有多種，相對應(yīng)的流動(dòng)性的評價(jià)方法因此也有所不同，在本文中只介紹常用的方法。
(1)休止角
休止角是粉體堆積層的自由斜面與水平面間形成的最大角。常用的測定方法有注入法、排出法、傾斜角法等。休止角不僅可以直接測定，而且可以測定粉體層的高度和圓盤半徑后計(jì)算而得。即tanθ=高度/半徑。
休止角：休止角越小，摩擦力越小，流動(dòng)性越好，一般認(rèn)為θ≤40o時(shí)可以滿足生產(chǎn)流動(dòng)性的需要。應(yīng)該注意的是，所得休止角的數(shù)據(jù)可能因測量方法的不同而有所不同，數(shù)據(jù)重現(xiàn)性差，所以不能把它看作粉體的一個(gè)物理常數(shù)。
(2)流出速度：
流出速度是將粉體加入漏斗中測定全部粉體流出所需的時(shí)間。粒子間的黏著力、摩擦力、范德華力、靜電力等作用往往阻礙粒子的自由流動(dòng)，影響粉體的流動(dòng)性。
(3)改善粉體流動(dòng)性的措施：
1)通過制粒，可以減少粒子聞的接觸點(diǎn)數(shù)，降低粒子間的附著力、凝聚力;
2)加入一定量的粗粉，在一定程度上改善流動(dòng)性;
3)球形粒子的光滑表面，減少了接觸點(diǎn)數(shù)，從而減少摩擦力，流動(dòng)性好。因此，可以通過各種方法改進(jìn)粒子的形狀，使之盡量接近于少棱角的規(guī)則形狀;
4)由于粉體具有吸濕作用，在粒子表面吸附的水分往往增加粒子間黏著力，因此適當(dāng)干燥有利于減弱粒子間作用力。但是粒子過分干燥，可能會因靜電作用使粒子的流動(dòng)性下降;
5)在粉體中加入1%～2%40μm左右滑石粉、微粉硅膠等助流劑時(shí)會在粉體層粒子表面填平粗糙面而形成光滑表面，減少粉體的運(yùn)動(dòng)阻力，會大大改善粉體的流動(dòng)性。但過多的助流劑反而增加阻力。
6.粉體的吸濕性
藥物粉末置于濕度較大的空氣中時(shí)易發(fā)生不同程度的吸濕現(xiàn)象以至于出現(xiàn)粉末的流動(dòng)性下降、固結(jié)等現(xiàn)象，甚至?xí)绊懙剿幬锏姆�(wěn)定性。水溶性藥物和水不溶性藥物的吸濕性明顯不同。
具有水溶性的藥物粉末在相對較低濕度環(huán)境時(shí)一般吸濕量較小，但當(dāng)相對濕度提高到某一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，此時(shí)的相對濕度被稱作臨界相對濕度(critical relative hμmidity，CRH)。該值可以通過作圖法求得CRH是水溶性藥物的固有特征，是藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)。CRH越小則越易吸濕，反之，則不易吸濕CRH值的測定通常采用飽和溶液法。
特點(diǎn)：
1)幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點(diǎn)：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關(guān)”。此即所謂Elder假說，但不適用于有相互作用或有共同離子影響的藥物。例如，葡萄糖和抗壞血酸鈉的CRH值分別為82%和71%，按上述Elder假說計(jì)算，兩者混合物的CRH值為58.3%，而實(shí)驗(yàn)測得值為57%，基本相符。
2)水不溶性藥物的吸濕性在相對濕度變化時(shí)，緩慢發(fā)生變化，沒有臨界點(diǎn)。水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性。
7.粉體的潤濕性
粉體的潤濕性對片劑、顆粒劑等對固體制劑的崩解性、溶解性等具有重要意義。粉體的潤濕性由接觸角表示。接觸角最小為0°，最大為180°。
液滴的切線與固體平面間的夾角，即接觸角。
接觸角越小，則粉體的潤濕性越好。
(三)粉體學(xué)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用
作為原料藥，粒子大小易被忽視，但做成制劑，則須符合一定的要求。藥物顆粒大小能影響制劑的外觀質(zhì)量、色澤、味道、含量均勻度、穩(wěn)定性和生物利用度等。
二、散劑
(一)散劑的概念、特點(diǎn)與分類
1.定義：散劑(powders)系指藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。分為口服散劑和局部用散劑�？诜┮话闳苡诨蚍稚⒂谒蚱渌后w中服用，也可直接用水送服。局部用散劑可供皮膚、口腔、咽喉、腔道等處應(yīng)用;專供治療、預(yù)防和潤滑皮膚的散劑也可稱為撒布劑或撒粉。
2.分類：
①按組成藥味多少，可分為單散劑與復(fù)散劑;
�、诎磩┝壳闆r，可分為分劑量散與不分劑量散;
�、郯从猛�，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。例如，小兒清肺散供口服使用，而痱子粉則是一種外用散劑。
3.特點(diǎn)：
�、俜鬯槌潭却螅缺砻娣e大，易分散，起效快;
②外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂等作用;
�、壑苽涔に嚭唵危瑒┝恳子诳刂�，便于兒童服用;
�、苜A存、運(yùn)輸、攜帶比較方便。
2.粉碎
(1)粉碎的概念與意義
1)粉碎的概念
粉碎是將大塊物料破碎成較小的顆�；蚍勰┑牟僮鬟^程，其主要目的是減少粒徑、增加比表面積。當(dāng)顆粒形狀一定時(shí)，顆粒越小，其比表面積越大。顆粒大小減少到十分之一，總面積可顯著增加。通常把粉碎前粒度D與粉碎后粒度d之比稱為粉碎度(n)。
2)粉碎的意義
①細(xì)粉有利于固體藥物的溶解和吸收，可以提高難溶性藥物的生物利用度;
�、诩�(xì)粉有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合均勻程度與各成分的粒徑有關(guān);
�、塾欣谔岣吖腆w藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，提高制劑質(zhì)量與藥效;
�、苡兄趶奶烊凰幬镏刑崛∮行С煞值�。
(2)粉碎的機(jī)理、方法及設(shè)備
①粉碎機(jī)理：
物質(zhì)依靠其分子間的內(nèi)聚力而聚結(jié)成一定形狀的塊狀物。粉碎過程主要依靠外加機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實(shí)現(xiàn)的。
粉碎過程經(jīng)常伴隨溫度上升。
粉碎過程常用的外加力有：沖擊力(impact)、壓縮力(eompress1on)、剪切力(cutting)、彎曲力(bending)、研磨力(rubbing)等。
�、诜鬯榉椒ǎ�
粉碎方法可以根據(jù)物料粉碎時(shí)的狀態(tài)、組成、環(huán)境條件、分散方法等不同分為：干法粉碎、濕法粉碎、單獨(dú)粉碎、混合粉碎、低溫粉碎、流能粉碎等，較常用的方法是干法粉碎和濕法粉碎;干法粉碎是將藥物干燥到一定程度(一般是使水分小于5%)后粉碎的方法，而濕法粉碎是指在藥物粉末中加入適量的水或其他液體再研磨粉碎的方法，這樣“加液研磨法”可以降低藥物粉末之間的相互吸附與聚集，提高粉碎的效果。
根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求以及粉碎設(shè)備等不同條件分為：
A.閉塞粉碎與自由粉碎：閉塞粉碎是在粉碎過程中，已達(dá)到粉碎要求的粉末不能及時(shí)排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。這種操作，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊”，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作。自由粉碎是在粉碎過程中已達(dá)到粉碎粒度要求的粉末能及時(shí)排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。這種操作，粉碎效率高，常用于連續(xù)操作。
B.開路粉碎與循環(huán)粉碎：開路粉碎是連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機(jī)的同時(shí)不斷地從粉碎機(jī)中把已粉碎的細(xì)物料取出的操作。即物料只通過一次粉碎機(jī)完成粉碎的操作。該法操作簡單.粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎是經(jīng)粉碎機(jī)粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機(jī)反復(fù)粉碎的操作。本法操作的動(dòng)力消耗相對低，糙度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。
C.干法粉碎與濕法粉碎：干法粉碎是使物料處于干燥狀態(tài)下進(jìn)行粉碎的操作。在藥品生產(chǎn)中多采用干法粉碎。濕法粉碎是指在藥物中加入適量的水或其他液體進(jìn)行研磨的方法。由于液體對物料有一定滲透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低顆粒問的聚結(jié)，降低能量消耗，提高粉碎能力。濕法操作可避免操作時(shí)粉塵飛揚(yáng)，減輕某些有毒藥物或刺激性藥物對人體的危害。
D.低溫粉碎：低溫粉碎是利用物料在低溫時(shí)脆性增加、韌性與延伸性降低的性質(zhì)以提高粉碎效果的方法。對于溫度敏感的藥物、軟化溫度低而容易形成“餅”的藥物、極細(xì)粉的粉碎常需低溫粉碎。蜂蠟的粉碎過程中加入干冰，使低溫粉碎取得成功。
E.混合粉碎：兩種以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎�；旌戏鬯榭杀苊庖恍ば晕锪匣驘崴苄晕锪显趩为�(dú)粉碎時(shí)粘壁和物料間的聚結(jié)現(xiàn)象，可將粉碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行。
�、鄯鬯樵O(shè)備
A.球磨機(jī)：球磨機(jī)的結(jié)構(gòu)與粉碎機(jī)理非常簡單，是最普通的粉碎設(shè)備之一，已有100多年的歷史。
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