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執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》復習
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執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》復習 1
第一章 藥物化學結(jié)構與體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的關系
基本概念
1.定義：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為藥物代謝
2.研究目的：闡明藥理作用特點、作用時程、產(chǎn)生毒副作用的原因
3.藥物在體內(nèi)代謝的化學變化類型(分類)
藥物代謝的分類(分兩相)
第I相：生物轉(zhuǎn)化(官能團的反應)
藥物分子進行氧化、還原、水解、羥基化，引入或使分子暴露出極性基團(羥基、羧基、巰基、氨基等)。
第II相：生物結(jié)合(結(jié)合反應)
I相的產(chǎn)物與體內(nèi)內(nèi)源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共價鍵結(jié)合生成水溶性的物質(zhì)，排出體外。
第一節(jié) 藥物的官能團化反應(第I相生物轉(zhuǎn)化)
九個標題，主要歸為：氧化(羥基化)、還原、水解
一、含芳環(huán)的藥物(氧化)
芳環(huán)的 氧化，生成酚類化合物。一般在立體位阻小的位置
二、含烯鍵和炔鍵的藥物(氧化)
氧化為環(huán)氧化物，再轉(zhuǎn)化為二羥基化合物
三、含飽和碳原子的藥物(氧化)
1.氧化成羥基
2.長碳鏈端基的甲基進行ω氧化生成羧基，ω—1氧化為羥基化合物
3.羰基α碳：易氧化為羥基化合物
四、含鹵素的代謝(氧化脫鹵)
一部分鹵代烴與谷胱甘肽結(jié)合排出，其余的氧化脫鹵，生成活性中間體，產(chǎn)生毒性。
例：氯霉素二氯乙酰基氧化為酰氯，產(chǎn)生毒性
五、胺類藥物
N—脫烷基，脫胺，N—氧化
六、含氧的藥物
O—脫烷基，醇的氧化，酮的還原
七、含硫的藥物
與氧類似，S—脫烷基，硫氧化，硫還原
八、含硝基的藥物(還原)
1.硝基經(jīng)還原生成芳香胺類
2.中間經(jīng)過羥胺中間體，可致癌和產(chǎn)生細胞毒
九、酯和酰胺藥物的代謝(水解)
1.酯和酰胺的代謝途徑為水解反應
2.酰胺較酯水解較慢
3.酯和酰胺的可水解性可用于前藥設計
第二節(jié) 藥物的結(jié)合反應(第Ⅱ相生物結(jié)合)
掌握要點：
①酶催化下將內(nèi)源性極性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)結(jié)合到藥物上或藥物經(jīng)第1相生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物上
②代謝結(jié)果是產(chǎn)生水溶性物質(zhì)，有利于排泄
③分兩步進行(活化、結(jié)合)
�、鼙唤Y(jié)合的基團一般是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基
藥物結(jié)合反應的類型六類(六個標題)：
結(jié)合基團：羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子和巰基
例1：代謝與藥物毒性
新生兒不能使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外，引起“灰嬰綜合癥”
例2：白消安的代謝是與谷胱甘肽結(jié)合
谷胱甘肽和酰鹵的結(jié)合是解毒反應
五、乙�；Y(jié)合反應
1.可經(jīng)乙酰化結(jié)合反應代謝的基團有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼
2.結(jié)果是：把親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺
例：對氨基水楊酸乙�；x
六、甲基化結(jié)合反應
1.特點：降低被代謝物極性和親水性
2.參與甲基化結(jié)合的基團為：酚羥基(ArOH)、氨基(NH 2)、巰基(SH)
3.例：腎上腺素，產(chǎn)物為3-O-甲基腎上腺素
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1、簡述先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法和途徑。
(1)從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)：來源于植物、動物、微生物、海洋生物等，如青蒿素。
(2)通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)：如組胺。
(3)通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)：如青霉素。
(4)從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)：如磺胺。
(⑤)從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)：如異煙肼。
(6)從臨床藥物的副作用或老藥新用途中發(fā)現(xiàn)：如氯丙嗪。
(7)通過計算機輔助藥物篩選尋找。
2、簡述先導化合物的優(yōu)化方法。
(1)烷基鏈或環(huán)的結(jié)構改造，包括構造同系物、運用插烯原理、變換環(huán)結(jié)構、改變官能團。
(2)運用生物電子等排體原理，如使用環(huán)等當體：西咪替丁→雷尼替丁→法莫替丁。
(3)運用前藥原理，通過將原藥與無毒性的暫時結(jié)合的載體以共價鍵形式相結(jié)合，得到在體外無活性或活性較小，需在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化生成活性物質(zhì)的藥物。
(4)設計軟藥，通過設計安全而溫和的藥物，以降低藥物的毒副作用。
(5)設計硬藥，通過設計在體內(nèi)不能代謝或極少代謝的藥物，避免毒性代謝產(chǎn)物的生成，提高用藥安全性。
(6)設計孿藥，一種方法與前藥類似，使孿藥進入體內(nèi)分解為兩個原藥；另一種方式是設計在體內(nèi)不裂解的藥物。
3、簡述前藥修飾的目的及作用。
(1)提高藥物的選擇性
(2)增加藥物的穩(wěn)定性
(3)延長藥物作用時間
(4)克服首過效應，改善藥物的吸收，提高生物利用度
(5)改善藥物的溶解性
(6)降低藥物的毒副作用
(7)實現(xiàn)藥物的靶向定位
4、簡述前藥、軟藥、硬藥三者之間的區(qū)別。
前藥與軟藥的區(qū)別在于，前藥本身沒有活性或活性較小，到體內(nèi)經(jīng)代謝后發(fā)揮活性，而軟藥本身有活性，經(jīng)體內(nèi)代謝后失活。軟藥與硬藥的區(qū)別在于，盡管它們本身均具有活性，但軟藥在體內(nèi)更容易被代謝失活并排除體外，而硬藥在體內(nèi)很難被代謝和排除體外。
5、簡述手性藥物的活性區(qū)別，并舉例說明。
手性藥物的活性區(qū)別有如下幾種情況：
�、賰蓚�對映體具有等同或相近的同一活性，如美西律、索他洛爾的對映體具有相同的藥理作用，臨床使用它們的外消旋體。
�、谝粋�對映體有活性，而另一個對映體的活性較弱或無活性，如布洛芬的(s)-異構體活性要強于(R)-異構體。
�、蹆蓚�對映體具有相反的生理活性，如多巴酚丁胺的兩種對映體均有β1受體激動作用，但左旋體激動α1受體，右旋體阻斷1受體，外消旋體能增加心肌收縮力，不增加心律和血壓。
④一個對映體具有正常生理活性，另一個對映體具有毒副作用，如沙利度胺的R)異構體有鎮(zhèn)靜作用，而($)異構體有強烈的致畸作用。
6、什么是立體異構體？請簡述立體異構體對藥效的影響并舉例。
藥物的立體異構體是指分子中原子種類的數(shù)量相同，但由于鍵的排列不同，而有不同的三維結(jié)構，從而產(chǎn)生異構體。立體異構體包括：對映異構體（光學異構體）和非對映異構體。對映異構體主要是由于分子中原子或取代基的三維空間排列不同而導致的不可重疊的鏡像對稱體；非對映異構體是指雙鍵和環(huán)的幾何異構體。由于生物機體中的各組織、各生物膜上的蛋白質(zhì)以及受體（酶）的蛋白結(jié)構均是三維的，對配體藥物的吸收、分布、排泄均有立體選擇性，因此藥物的立體結(jié)構會導致藥效上的差別。同時，藥物在與受體結(jié)合時，藥物的三維結(jié)構與受體的互補性（匹配性）越大，三維結(jié)構越契合，所產(chǎn)生的生物活性也越強。
�、偎幬锓肿又谢鶊F間的距離對藥效的影響。乙烯雌酚：反式乙烯雌酚具有類以雌二醇的藥理活性，而順式無活性。
�、趲缀萎悩嬻w對藥效的影響。氯普噻噸：順式異構體構象與多巴胺受體的底物多巴胺優(yōu)勢構象接近，其順式異構體抗精神病活性比反式強5~10倍。
③對映異構體對活性的影響：一種對映異構體有活性，而另一種對映異構體沒有活性，如氯霉素；不同對映異構體具有同類型的活性，如異丙腎上腺素；不同對映異構體可顯示出不同類型的生物活性，如麻黃堿可收縮血管舒張支氣管，偽麻黃堿幾乎不收縮血管只增高血壓；兩個對映異構體顯示相同且相等的生物活性，如氯喹；兩種對映異構體產(chǎn)生相反的作用，如多巴酚丁胺④構象異構體對活性的影響：作用于不同的受體產(chǎn)生不同的活性，如組胺；只有特異性的優(yōu)勢構象才產(chǎn)生最大活性，如多巴胺；等效構象，如維甲酸。
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