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執(zhí)業(yè)藥師臨床藥物治療學(xué)備考資料
臨床藥物學(xué)注重藥物學(xué)與臨床學(xué)的緊密聯(lián)系，是以藥物在臨床治療中的實(shí)際為目標(biāo)的。下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家搜索整理的執(zhí)業(yè)藥師臨床藥物治療學(xué)備考資料，希望對(duì)大家有所幫助。
影響藥物效應(yīng)的因素影響藥物效應(yīng)的因素
遺傳藥理學(xué)與個(gè)體化藥物治療
近年來，隨著臨床藥物治療學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的創(chuàng)新和發(fā)展，在臨床治療中，倡導(dǎo)合理用藥、個(gè)體化用藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，已成為醫(yī)師和患者共同追求的目標(biāo)。但是，合理用藥和個(gè)體化用藥的依據(jù)是什么?是依據(jù)藥品說明書上的適應(yīng)證和標(biāo)準(zhǔn)劑量。即使如此，也只能說是在相對(duì)于適應(yīng)證方面是合理的，但對(duì)于患者個(gè)體就未必合理。
雖然某一病癥在不同個(gè)體表現(xiàn)相近，可用某種藥物治療，但個(gè)體對(duì)藥物的耐受和反應(yīng)卻千差萬(wàn)別。藥物基因組學(xué)作為一個(gè)新興領(lǐng)域， Z{整個(gè)人類基因組水平探索這些差異的遺傳學(xué)本質(zhì)，在加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展進(jìn)程的同時(shí)，也為臨床合理用藥提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。因而，
近年來倍受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。美國(guó)食品與藥品管理局 (FDA)也于2005年3月22 日頒布了面向藥廠的 “藥物基因組學(xué)資料呈遞(Pharmacogenomic Data Submissions)”指南。該指南旨在敦促藥廠在提交新藥申請(qǐng)時(shí)依據(jù)具體情況，必需或自愿提供該藥物的藥物基因組學(xué)資料，其目的是推進(jìn)更有效的新型 “個(gè)體化用藥”進(jìn)程，最終達(dá)到視 “每個(gè)人的遺傳學(xué)狀況”而用藥，使患者在獲得最大藥物療效的同時(shí)，只面臨最小的藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)。
1.藥物代謝酶
關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時(shí)，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。
細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個(gè)等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。
例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國(guó)人僅為 1%左右。相反，中國(guó)人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%。卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr。S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 nghr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 nghr /mL。
這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因?yàn)?CYP2C19*2 與CYP2C19*3。CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%。CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對(duì)藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出
一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正常基因純合子>正�；蚺c突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢(shì)，即我們通常所說的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對(duì)藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個(gè)變異等位基因或具有 2 個(gè)野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個(gè)體對(duì)于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。
硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測(cè)這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
2.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白
近年來藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的遺傳多態(tài)性研究也倍受關(guān)注。尤其是多藥耐藥基因MDRI 編碼的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它作為ATP依賴的流出泵用于預(yù)防細(xì)胞內(nèi)腫瘤化療藥物的蓄積�，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞內(nèi) P-糖蛋白的過量表達(dá)和骨髓組織的低水平表達(dá)是造成患者對(duì)化療不敏感并容易產(chǎn)生骨髓毒性的原因。已有研究證明，MDRIC3435T多態(tài)性與P-糖蛋白的表達(dá)相關(guān)，3435CC基因型表達(dá)水平較高，在P-糖蛋白的抑制劑雙嘧達(dá)謨存在的情況下，地高辛吸收的AUC顯著低于 3435TT基因型個(gè)體。雙嘧達(dá)謨使3435CC基因個(gè)體的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型個(gè)體提高了20%。
3.藥物靶標(biāo)和受體
涉及受體、酶和其他靶蛋白的遺傳多態(tài)性在許多情況下也影響了機(jī)體對(duì)特定藥物的反應(yīng)性。例如，β 腎上腺素受體基因突變可能影響藥物反應(yīng)。個(gè)體對(duì)β 腎上腺素受體阻滯劑的反應(yīng)存在著很大的差異，其中體內(nèi) β 腎上腺素受體數(shù)量的變化是造成這種差異的主要原因之一。
另一方面，遺傳背景不同的種族對(duì) β 腎上腺素受體阻滯劑或激動(dòng)劑的敏感性也存在著差異。β 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly 與 Gly389Arg 多態(tài)性，臨床試驗(yàn)表明，1健康受試者在使用 β1受體選擇性阻滯劑后，血壓的降低均與Ser49Gly與Gly389Arg多態(tài)性關(guān)聯(lián)，表現(xiàn)為389Arg 純合子血壓降低的程度更為顯著。同時(shí)在高血壓病人中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)揭示，β 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。β 腎上腺素受體1 2在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)，導(dǎo)致哮喘病人對(duì)某些藥物反應(yīng)的個(gè)體差異。例如，β 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性(Gly16Arg)。
與 Gly16 純合子攜帶者相比較，Arg16 純合子和攜帶者對(duì)受體激動(dòng)劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 5.3和2.3倍。類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的基因多態(tài)性顯著影響ACE 的功能并導(dǎo)致對(duì) ACE抑制劑的敏感性發(fā)生改變。表現(xiàn)在ACE 的 16 號(hào)內(nèi)含子具有缺失基因型的病人比具有插入基因型的病人有較高的細(xì)胞質(zhì)ACE活性;在蛋白尿性腎小球疾病病人中應(yīng)用ACE抑制劑依那普利后,帶有缺失基因型的病人蛋白尿和血壓無改善,但在插入基因型的病人兩者顯著降低。血管緊張素ⅡI 型受體 (AT1R)基因A1166C 多態(tài)性與集體對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)[22];載脂蛋白 E 突變與阿爾茨海默病患者對(duì)四氫氨基丫啶的反應(yīng)性等。
上述研究進(jìn)展表明，藥物總的藥理學(xué)作用并不是單基因性狀，而是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。當(dāng)應(yīng)用某種藥物時(shí)，如果代謝這種藥物的酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)這種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體基因發(fā)生變異而具有多態(tài)性特征時(shí)，不同個(gè)體可能產(chǎn)生顯著不同的藥物濃度，引起濃度依賴性效應(yīng)差異。
相應(yīng)地，如果藥物相關(guān)代謝酶基因或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因不具有多態(tài)性特征，但藥物作用位點(diǎn)基因發(fā)生變異，則不同作用位點(diǎn)基因型個(gè)體即使面對(duì)同一種藥物血漿濃度，也會(huì)發(fā)生作用位點(diǎn)基因型依賴性反應(yīng)差異;而如果用藥個(gè)體既具有藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的變異，同時(shí)又有藥物作用位點(diǎn)基因的變異，其聯(lián)合影響就會(huì)引起更多、更復(fù)雜的反應(yīng)差異。因此，依據(jù)病人基因組特征優(yōu)化給藥方案，真正做到因人而異，“量體裁衣”，實(shí)現(xiàn)由 “對(duì)癥下藥”到“對(duì)人下藥”，即給藥方案?jìng)�(gè)體化，才能取得高效、安全、經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。
內(nèi)臟系統(tǒng)藥物藥理
從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險(xiǎn)。病情嚴(yán)重者 (紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHAⅣ，即WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ)，1年內(nèi)病死率高達(dá)50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進(jìn)行性泵功能衰竭。治療CHF的費(fèi)用也很客觀，美國(guó)CHF患者每年耗費(fèi)達(dá)380億美元。
CHF病理生理改變：
1)血液動(dòng)力學(xué)異常：主要表現(xiàn)為動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分?jǐn)?shù)(ejection refaction,EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內(nèi)壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;
2)神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導(dǎo)致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動(dòng)脈痙攣，醛固酮升高，
不僅加重血液動(dòng)力學(xué)紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);
3)心肌受損，心室重構(gòu)：心肌受損，心肌負(fù)荷過重，使室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心室擴(kuò)大，
心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細(xì)胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負(fù)荷進(jìn)一步加重并伴進(jìn)行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。
根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可分為：
1)左心功能不全：主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。
2)右心功能不全：主要表現(xiàn)為體循環(huán)過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產(chǎn)生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。
3)全心功能不全：又稱雙側(cè)心功能不全，臨床上最常見。《實(shí)用內(nèi)科治療學(xué)》P978
治療方法：
心功能不全的治療目的：糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，緩解癥狀;提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量;防止心肌損害進(jìn)一步加重，阻止、延緩或逆轉(zhuǎn)心肌或血管重構(gòu);延長(zhǎng)患者壽命，降低病死率。
心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制，預(yù)防和治療原發(fā)病;穩(wěn)定心功能不全的適應(yīng)或代償機(jī)制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。
1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。
2)手術(shù)和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補(bǔ)、冠脈搭橋、支架等。
3)心理治療：
4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。
公元前16世紀(jì)，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;
公元前4世紀(jì)希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進(jìn)利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內(nèi)服利尿;
公元1785年英國(guó)醫(yī)師 W.Withering 首次報(bào)道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對(duì)心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來;
19世紀(jì)洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀(jì)最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀(jì)20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;
我國(guó)東漢末年著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國(guó)醫(yī)學(xué)最先認(rèn)識(shí)并使用含強(qiáng)心苷的植物治療CHF的記載。20世紀(jì)50年代前是單獨(dú)用洋地黃類強(qiáng)心苷治療CHF時(shí)代。
治療CHF的藥物研究進(jìn)展及分類：
20世紀(jì)50年代前：當(dāng)時(shí)認(rèn)為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨(dú)使用增加心肌收縮力的藥物 (強(qiáng)心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;
20世紀(jì)50年代后：認(rèn)識(shí)到CHF 與水腫、體液調(diào)整障礙有關(guān)，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強(qiáng)心藥不僅可以消除CHF 時(shí)的水腫，還發(fā)現(xiàn)由于減少了血容量，可以減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，是治療CHF的重大進(jìn)展;
20世紀(jì)70年代：了解到許多血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)與CHF的關(guān)系，提出了心-循環(huán)、心-血流動(dòng)力學(xué)治療模式，推動(dòng)臨床使用血管擴(kuò)張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴(kuò)張藥 (氨力農(nóng)、米力農(nóng)等)、β-受體激動(dòng)藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;
20世紀(jì)80年代：ACEI 有阻止心臟重構(gòu)，降低死亡率作用，同時(shí)認(rèn)識(shí)到心臟重構(gòu)是 CHF最重要的危險(xiǎn)因素，它的發(fā)生與交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)體液因素有關(guān)，提出了心-神經(jīng)體液治療模式。采用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農(nóng)等);
20世紀(jì)90年代：對(duì)心-神經(jīng)體液治療模式有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時(shí)，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學(xué)的進(jìn)展已滲入到心血管醫(yī)學(xué)研究中，CHF發(fā)病時(shí)也見基因表達(dá)異常，因此預(yù)測(cè)基因治療必將是新世紀(jì)治療CHF的新方向之一。
(一)強(qiáng)心苷類
強(qiáng)心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級(jí)。植物中的是天然的一級(jí)苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國(guó)含強(qiáng)心苷的植物資源豐富，8個(gè)科30余種植物分布在全國(guó)各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經(jīng)水解得到的是二級(jí)苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。
[構(gòu)效關(guān)系]
強(qiáng)心苷由糖和苷元結(jié)合而成。苷元是由一個(gè)甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結(jié)構(gòu)。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長(zhǎng)苷元的作用時(shí)間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強(qiáng)。各種強(qiáng)心苷的作用性質(zhì)基本相同，只是化學(xué)結(jié)構(gòu)上某些取代基團(tuán)不同，故作用有強(qiáng)弱、快慢、久暫之分。作用強(qiáng)度與作用持續(xù)時(shí)間重要取決于經(jīng)過醚橋與甾核 C3連接的1-4個(gè)分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強(qiáng)心苷作用強(qiáng)度減弱，持續(xù)時(shí)間縮短。強(qiáng)心苷與腎上腺皮質(zhì)激素都有甾核，但它們的甾核結(jié)構(gòu)各異。強(qiáng)心苷甾核上有三個(gè)重要取代基，即強(qiáng)心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結(jié)構(gòu)：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構(gòu)型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關(guān)，③C17必須是不飽和的內(nèi)酯環(huán)，如為飽和內(nèi)酯環(huán)或開環(huán)結(jié)構(gòu)則失去正性肌力作用。
[藥理作用與機(jī)制]
1.對(duì)心臟的作用
①加強(qiáng)心肌收縮力 (正性肌力作用positive inotropic action)
強(qiáng)心苷對(duì)心臟有高度選擇性，對(duì)正常人心輸出量影響不大，因?yàn)樗幬镌鰪?qiáng)心肌收縮力的作用與收縮血管，增強(qiáng)外周阻力的作用相抵消。對(duì)CHF患者，能明顯加強(qiáng)衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活動(dòng)，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。
心肌收縮過程由三方面因素決定：
�、偈湛s蛋白及調(diào)節(jié)蛋白;
②物質(zhì)代謝與能量供應(yīng);
�、叟d奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。
加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出血量增加，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。
②減慢心率 (負(fù)性頻率作用negative chronotropic action)
心功能不全時(shí)心率加快是因?yàn)樾妮敵隽繙p少，交感神經(jīng)活性增高，頸動(dòng)脈竇、主動(dòng)脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應(yīng)。強(qiáng)心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強(qiáng)所產(chǎn)生的強(qiáng)有力的脈搏波動(dòng)，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結(jié)使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，增加竇房結(jié)對(duì)Ach的反應(yīng)性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長(zhǎng)。
心率減慢對(duì)緩解心功能不全時(shí)的癥狀是有利的，因?yàn)樾穆蕼p慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時(shí)由可因舒張期延長(zhǎng)增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營(yíng)養(yǎng)供應(yīng) (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。
③對(duì)心肌耗氧量的影響
決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時(shí)間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時(shí) ，往往因?yàn)樾呐K擴(kuò)大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進(jìn)一步加重了心肌耗氧量。強(qiáng)心苷可因使CHF的心肌收縮力加強(qiáng)而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強(qiáng)使射血時(shí)間縮短，心室內(nèi)殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對(duì)心臟的負(fù)性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強(qiáng)心苷類藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點(diǎn)。這一特點(diǎn)對(duì)于心臟已經(jīng)擴(kuò)大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對(duì)于對(duì)正常人或心室容積未擴(kuò)大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。
�、軐�(duì)心肌電生理特性的影響
強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響是復(fù)雜的，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞的作用，也有通過迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。
強(qiáng)心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結(jié)的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應(yīng)期縮短。
迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內(nèi)流，房室結(jié)除極減慢，因而房室傳導(dǎo)減慢。這是強(qiáng)心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。
另外強(qiáng)心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細(xì)胞內(nèi) K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對(duì)值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時(shí)出現(xiàn)室顫或室性心動(dòng)過速的機(jī)制。
�、輰�(duì)ECG的影響
治療劑量的強(qiáng)心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動(dòng)作電位2相縮短有關(guān);P-R間期延長(zhǎng)反映傳導(dǎo)速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時(shí)程縮短;P-P間期延長(zhǎng)，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應(yīng)用強(qiáng)心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。
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