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公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學知識點
毒理學是一門研究化學物質(zhì)對生物體的毒性反應(yīng)、嚴重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機制的科學，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學。下面是應(yīng)屆畢業(yè)生小編為大家編輯整理的公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試衛(wèi)生毒理學知識點，希望對大家有所幫助。
化學毒物的生物轉(zhuǎn)運
一、生物轉(zhuǎn)運的機制
(一)生物轉(zhuǎn)運的概念
吸收、分布和排泄過程稱為 生物轉(zhuǎn)運 。是外源化學物通過一系列生物膜的過程。
是處置的環(huán)節(jié)之一(處置包含生物轉(zhuǎn)運——吸收、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化——代謝兩個環(huán)節(jié))。
(二)被動轉(zhuǎn)運
包括簡單擴散、濾過和易化擴散三種。
1.簡單擴散 簡單擴散又稱脂溶擴散，指外源化學物從濃度高側(cè)直接穿過生物膜向濃度低側(cè)進行的擴散性轉(zhuǎn)運，是外源化學物通過生物膜的主要方式。不耗能，無載體。
擴散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。
(1)脂溶性：可用脂/水分配系數(shù)表示。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運的速率越快。
(2)解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴散。弱有機酸、有機堿解離態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其本身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。
2.濾過 透過生物膜上親水溶性孔道的過程 。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學物隨之轉(zhuǎn)運。只能通過分子量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。
3.易化擴散 又稱載體擴散，系指利用載體 由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動的過程。不需消耗能量 。
(三)主動轉(zhuǎn)運
指外源化學物經(jīng)生物膜由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運。
具有下列特點：①需載體；②耗能；③特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運；④載體可飽和；⑤可出現(xiàn)競爭性抑制。
易化擴散和主動轉(zhuǎn)運又合稱為載體中介轉(zhuǎn)運。
(四)膜動轉(zhuǎn)運
膜表面張力改變，流動性、變形運動，引起外包或內(nèi)凹
1.胞吞 入胞作用：①吞噬作用；②胞飲作用；
2.胞吐 出胞作用。
二、吸收、分布和排泄
(一)吸收途徑和影響因素
1.吸收的概念
是指外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面(如皮膚、消化道粘膜和肺泡)的生物膜轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)的過程。
2.吸收途徑和影響因素
(1)經(jīng)胃腸道：胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑 。主要是通過簡單擴散，僅有少數(shù)專用主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。也可通過胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質(zhì)。
吸收可在任何部位進行。小腸上段 是吸收的主要部位 。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。
影響吸收或改變毒性因素：①酸堿度(胃內(nèi)pH1.0，小腸pH 6.6 ，弱有機酸如苯甲酸，弱有機堿如苯胺)；②解離情況；③胃腸道內(nèi)容物、④胃排空時間及腸蠕動。
首過消除(效應(yīng)) 先通過門靜脈系統(tǒng)達肝，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)。降低毒物原型濃度。
(2)經(jīng)呼吸道 ：空氣中的化學物經(jīng)呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次于靜脈注射。
氣態(tài)物質(zhì)(氣體、蒸汽)的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。主要經(jīng)簡單擴散透過。
其吸收速率受多種因素影響，①濃度(分壓)差；②血/氣分配系數(shù)(當呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比)；③血中的溶解度；④肺通氣量和血流量(血/氣分配系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度)。
氣溶膠(煙、霧、粉塵)的吸收取決于粒徑的大小。直徑>10μm者鼻咽部；2～5μm者氣管支氣管；< 1μm者可在肺泡內(nèi)擴散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運動使其逆向移動，最后由痰咳出或咽入胃腸道。
(3)經(jīng)皮膚吸收： 可分為兩個時相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。
經(jīng)皮膚吸收的主要簡單擴散。故經(jīng)皮膚吸收好的外源化學物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。
(4)經(jīng)其他途徑：注射進行染毒。
(二)分布和影響因素
1.分布的概念和毒理學意義
(1)分布：是指化學物通過吸收后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細胞的過程。
(2)不均勻分布的原因：器官或組織的血流量、對化學物親和力、經(jīng)膜擴散速率。
(3)貯存庫(蓄積)：化學物局限分布以相對較高的濃度相對集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。
濃集的部位可能是外源化學物的主要毒作用部位——靶器官。更多的情況是外源化學物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。
貯存庫意義：①保護作用，可減少外源化學物到達靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。②但又由于貯存庫中的外源化學物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物質(zhì)會釋放到血液循環(huán)中來。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的來源，大量時可引起毒性反應(yīng)。③可能延緩消除過程及延長毒作用時間。
如DDT貯存于脂肪組織中，不呈現(xiàn)毒性作用。但在饑餓情況下，脂肪儲備被動用提供能量，貯存的DDT游離出來，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。
2.影響分布的主要因素
(1)與血漿蛋白結(jié)合：血漿中各種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強。①可逆性，結(jié)合型與游離型的外源化學物處于動態(tài)平衡狀態(tài)。②飽和性。③競爭性，可取代已結(jié)合的外源化學物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如DDE(DDT的代射產(chǎn)物)置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。
(2)與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學物。肝、腎有一種可誘導的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。
(3)在脂肪組織貯存：脂溶性有機物分布和蓄積在體脂內(nèi)。
(4)在骨骼中蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學物有無毒作用，取決于其本身的性質(zhì)(如骨氟、鉛)對骨則無明顯毒性。
(5)特殊屏障：機體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學物進入某種組織器官，具有重要的毒理學意義。
�、傺X屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮細胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細血管周圍被星形膠質(zhì)細胞胞突所包繞。②胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的一層或數(shù)層細胞構(gòu)成。細胞層數(shù)隨不同動物種屬和不同妊娠階段而異。
(三)排泄途徑和影響因素
1.排泄的概念是指化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。
2.排泄途徑和影響因素
(1)腎臟排泄：腎臟是排泄外源化學物最重要的器官， 效率極高。
�、倌I小球濾過：腎小球毛細血管有較大的膜孔(約70nm)。分子量<60000的都可通過腎小球濾過。
�、谀I小管重吸收：進入腎小管的產(chǎn)物凡是脂溶性較高者，被腎小管上皮細胞以簡單擴散方式重吸收入血。當尿呈酸性時，有利于堿性毒物的解離與排出，反之亦然。
�、勰I小管主動分泌：在腎近曲小管存在有機酸類和有機堿類兩種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌至腎小管。
(2)肝膽排泄(腸肝循環(huán))：是主動轉(zhuǎn)運過程，可看成是經(jīng)腎臟排泄的補充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄(通常分子量>300)。在肝臟至少有三種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(有機酸、有機堿和中性有機物)。經(jīng)膽汁排泄的主要是在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。
腸肝循環(huán) ：隨膽汁進入腸道的化學物，一部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長，毒作用對機體不利。
(3)經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。
(4)其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測的指標。
三、毒物動力學
(一)概念
1.毒物動力學：涉及建立數(shù)學模型并用速率論的理論來揭示化學毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。時一量關(guān)系是毒物動力學研究的核心問題。毒物動力學研究的目的是：①求出動力學參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學試驗設(shè)計提供依據(jù)；②根據(jù)毒物時——量變化規(guī)律與毒理學效應(yīng)強度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機制，用于人的危險度評定。
2.消除：由于使化學毒物代謝轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動力學的研究中難以將其準確區(qū)分，故把代謝過程與排泄過程合稱為消除。
3.時-量曲線：化學毒物的血漿濃度隨時間變化的動態(tài)過程，可用時-量關(guān)系來表示。在染毒后不同時點采集血樣，測定毒物濃度；以血漿毒物濃度為縱坐標、時間為橫坐標作圖即為毒物時間-濃度曲線，簡稱時-量曲線。通過該曲線可定量的分析化學毒物在體內(nèi)的動態(tài)變化。
4.一室開放模型：化學毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻達到動態(tài)平衡，稱為一室模型。如化學毒物以各種途徑、不可逆地從機體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過程的，稱為一室開放模型。
5.二室開放模型：化學毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運速率不同。毒物先進入中央室(又稱Ⅰ室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等)，再較緩慢地進入周邊室(又稱Ⅱ室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止狀態(tài)時的肌肉等)，表現(xiàn)為一種有層次的分布過程，稱為二室模型。當毒物可于中央室或周邊室經(jīng)由代謝或排泄過程消除時，稱之為二室開放模型。大多數(shù)化學毒物的體內(nèi)動力學符合二室開放模型 。
6.非線性動力學：進入體內(nèi)的化學毒物數(shù)量過多，使機體的生物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和后，其血漿濃度的變化不再符合一級速率過程，而是遵循零級速率過程的特點并可用米曼方程表示，此種情況稱為非線性動力學。非線性動力學過程具有重要的毒理學意義。因為符合該動力學特征的化學毒物從體內(nèi)消除的速率相對緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長的時間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復或連續(xù)接觸的條件下，機體內(nèi)的毒物總量可能會無限度的增高，以致不會有一個穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時，化學毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系不復存在，表現(xiàn)為其生物學效應(yīng)的急劇增強。
(二)毒物動力學主要參數(shù)
1.吸收速率常數(shù)(Ka)，峰濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)均表示化學毒物的吸收特點和程度。
2.表觀分布容積(Vd)：是表示化學毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學毒物均勻分布于全身組織時才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。但由于化學毒物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的高低來大致估計化學毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室模型計算Vd的公式為：
Vd(L/kg)=X0(染毒劑量，mg/kg)/C0(時間為零時毒物的血漿濃度，mg/L)
3.消除速率常數(shù)(Ke)：表示單位時間內(nèi)化學毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例，單位為時間的倒數(shù)h-1。對于特定的化學毒物而言，其Ke值為一常數(shù)。Ke的大小反映了化學毒物從機體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1，即表示該物質(zhì)每小時約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動力學的重要參數(shù)，與其他消除過程相關(guān)的參數(shù)有關(guān)。
4.曲線下面積(AUC)：指化學毒物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這一時間過程內(nèi)時一量曲線下覆蓋的總面積。AUC是一個反映機體吸收和消除能力大小的參數(shù)。當吸收量一定時，化學毒物的AUC越大，從機體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室模型計算AUC的公式為：
AUC(mg/Lh-1)= X0/VdKe=C0/Ke
5.生物半減期(t1/2)：指化學毒物的血漿濃度下降一半所需要的時間。它是衡量機體消除化學毒物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過程屬于一級速率的化學物，其半減期為恒定值。半減期的計算公式為：
t1/2(min、h或d)= 0.693/Ke
6.清除率(CL)：指單位時間內(nèi)，機體所有消除途徑能夠排除的化學毒物占有的血漿容積值。CL同樣是一個反映機體清除化學毒物效率的參數(shù)。計算公式為：
CL(L/kgh-1)=KeVd= X0/AUC
7.生物利用度(F)：又稱生物有效度。指化學毒物進入機體時的吸收率。利用此參數(shù)可以比較化學毒物以不同途徑進入機體時的吸收程度。一般而言，F(xiàn)值大者對機體的毒作用較強。計算公式為：
F=AUC(非靜脈注射途徑)/AUC(靜脈注射途徑)
【拓展知識】
遵義醫(yī)學院碩士衛(wèi)生毒理專業(yè)介紹
衛(wèi)生毒理碩士點簡介
遵義醫(yī)學院預防醫(yī)學教研室具有悠久的教學和科研歷史，于1947年在大連醫(yī)學院成立公共衛(wèi)生學教研室，1969年大連醫(yī)學院南遷遵義后仍保留的首批教研室之一，1992年更名為預防醫(yī)學教研室，先后曾有多名全國知名的教授來匡棣、仲來福、金泰廙等在我室工作過。在前輩奠定的良好基礎(chǔ)上，我們經(jīng)過多年的努力，于2005年增設(shè)為面向全國招收碩士研究生的衛(wèi)生毒理學碩士點，并于2007年9月成為學校重點學科之一。隨著學科建設(shè)的飛速發(fā)展，在學校黨委的高度重視下，于2010年9月3日由預防醫(yī)學教研室?guī)熧Y組建成立了預防醫(yī)學系，并于2011年1月4日成立了公共衛(wèi)生學院。
衛(wèi)生毒理學碩士點的師資和技術(shù)隊伍結(jié)構(gòu)合理，現(xiàn)有教職員工26人，其中教授7人，副教授8人，高級實驗師1人，講師5人，實驗師1人，助教1人，行政管理人員2名，技工1名，其中已工作博士9人，在讀博士3人，已獲得碩士導師資格的有7人，并引進貴州省候鳥型人才1名，已培養(yǎng)碩士研究生50多人。為了使學科建設(shè)得到持續(xù)發(fā)展，人才培養(yǎng)是關(guān)鍵，我室強調(diào)青年教師必須加強進修培訓和攻讀博士學位。
衛(wèi)生毒理學科現(xiàn)階段科研實力較強，在貴州省本學科專業(yè)領(lǐng)域居于領(lǐng)先地位，部分位居國內(nèi)先進水平。曾獲得貴州省科學技術(shù)進步二等獎1項，貴州省科學技術(shù)進步三等獎8項，四等獎9項，其它各種獎項5項。參加國際學術(shù)交流4次，國內(nèi)學術(shù)交流50多次， 近5年來發(fā)表學術(shù)論文近100多篇，其中SCI收錄9篇。目前承擔課題24項，擁有科研經(jīng)費192.7萬元。擁有4個穩(wěn)定且又有一定優(yōu)勢的科研研究方向，即金屬鎘、錳的毒理、環(huán)境毒物與生殖、發(fā)育毒理、營養(yǎng)毒理學和氟、砷所致地方病的研究方向�？偟膩碚f，衛(wèi)生毒理學科近五年來發(fā)展的趨勢有這樣六個特點為：科研隊伍年輕化，師資隊伍學歷化，研究隊伍團隊化，科研項目多樣化，發(fā)表論文高檔化，實驗設(shè)備先進化。另外，我學科重視教學和科研實驗室的建設(shè)，在規(guī)范化管理的同時，引進一些學科獨有的教學和科研設(shè)備，來相應(yīng)地提高教學水平和改善科研技術(shù)手段。
以教學為中心、不斷提高教學質(zhì)量是學校工作永恒的主題。而科研是提高教學質(zhì)量的推進器，以科研促進教學是提高大學教學質(zhì)量的重要途徑。衛(wèi)生毒理學科重視科研工作，以科研促進教學，深化教學改革，優(yōu)化課程體系，更新教學內(nèi)容，提高和促進了本科教學水平。除科室每三周一次的內(nèi)部學術(shù)活動外，還不間斷地邀請院外專家進行學術(shù)講座，擴大教師和學生的知識面。另根據(jù)我科室?guī)熧Y隊伍建設(shè)相對較為穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)較為合理，已經(jīng)形成了中青年教授群和博士群的特點，我們在教學安排中，對臨床醫(yī)學本科的學生進行了預防醫(yī)學衛(wèi)生學部分的雙語教學實踐，使我科教學水平提高到一個新的層面。
總之，在學院黨委的正確領(lǐng)導下，經(jīng)過科室全體教職員工的努力，相信在不久的將來，衛(wèi)生毒理學科將成為省級重點學科之一，學科建設(shè)將得到持續(xù)的發(fā)展。
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